170億肺癌市場：恒瑞、信達、百濟對戰默克、羅氏、BMS，競爭格局如何？
日期：2018/11/18
肺癌是我國第一大癌癥，每年新發患者超過70萬，但是在我國未被滿足的臨床需求巨大。根據2015年NCCR預估當年國內新發肺部腫瘤病例為73.3萬例，占所有新發癌癥的17%，是我國第一大癌癥。按組織學類型，肺癌分為小細胞肺癌(占比13%-15%)和非小細胞肺癌(幾種類型統稱，占比85%-87%)；其中40%患者診斷時已是晚期，治療上仍以傳統化療為主，治療效果較差、毒副反應強，晚期肺癌的兩年生存率僅17%，新的藥物和治療方案亟待開發。
另外PD-(L)1抑制劑已經全面進入晚期肺癌治療領域，非晚期領域拓展使用藥市場在不斷擴大。目前美國FDA已批準、以及臨床結果明顯優效的PD-1(L)1治療方案已經覆蓋了晚期肺癌一線和二線治療。
晚期肺癌二線治療領域，PD-(L)1抑制劑單藥治療明顯優于傳統化療，基本可實現去“去化療”。
而在一線治療領域，PD-(L)1抑制劑已在除驅動突變外所有類型肺癌領域顯示出比傳統治療更好的臨床效果，甚至部分亞型患者可以完全擺脫化療藥物；后續在開發的聯合用藥有望完全擺脫傳統化療；而在非晚期肺癌領域，化療后鞏固治療、術后輔助和術前新輔助治療領域已陸續獲批或在開發中，將進一步擴大PD-(L)1抑制劑肺癌市場；從臨床角度來看，過去幾十年形成的肺癌治療“金標準”將面臨改寫。
視線轉向國內，國內肺癌市場1+3格局良好，市場空間可達150-170億元。晚期肺癌的關鍵領域在于一線治療，我們認為每一個細分亞型的不同用藥方案都應該當成一個新藥(新的臨床解決方案)。Pembrolizumab是目前在NSCLC領域最大贏家，進入國內將是國產廠家的最大競爭對手；Nivolumab在一線領域多項研究折戟，目前僅限于二線治療；Atezolizumab的非鱗NSCLC一線治療為聯合貝伐珠單抗的四藥聯合方案，自有產品協同性提高，但成本相對較高。
國內廠家僅恒瑞、百濟和信達布局肺癌的一線治療并處于領先位置，其中恒瑞醫藥的亞型覆蓋和用藥方案最多，部分亞型上具有差異化競爭優勢；而后發企業在相同適應癥上將面臨更大的臨床開發難度。
進口產品國內肺癌市場布局差異較大
BMS的nivolumab(納武利尤單抗)已經在2018年6月獲得中國NMPA批準上市，商品名歐狄沃，用于晚期非小細胞肺癌(鱗癌/非鱗癌，無EGFR/ALK異常)的二線治療，其獲批數據Checkmate078已在上文論述。Nivolumab成為第一個進入國內肺癌市場的PD-(L)1單抗抑制劑。Nivolumab以及其他在研PD-/L1單抗抑制劑在肺癌其他治療領域臨床開發將在2018-2019年陸續揭曉。
BMS的Nivolumab已獲批晚期NSCLC二線治療，其在晚期NSCLC一線領域仍然充滿挑戰，Checkmate227國內部分仍在進行中，但根據前期披露的Part1數據，其在一線治療領域的綜合療效并不理想。
除此之外，其在國內晚期NSCLC一線領域的還有Nivolumab+Ipilimumab聯合含鉑雙藥標準治療(SoC)的方案，該方案采用雙免疫單抗聯合含鉑雙藥標準化療，相較于Pembrolizumab的單免疫藥物聯合含鉑雙藥標準化療，若要獲取更大的綜合優勢風險較高。Nivolumab針對EGFR突變陽性、T790M陰性晚期NSCLC的二線治療研究(Checkmate722)，國內EGFR突變患者占比較高，而T790M陰性尚無有效的靶向治療藥物，臨床需求很大。此外，針對可手術患者術前/術后輔助治療，Nivolumab亦有布局，但該領域研究所需觀察時間較長。
在小細胞肺癌領域，FDA已有條件批準Nivolumab用于晚期小細胞肺癌二線治療；國內，Nivolumab開展了一項二線治療即checkmate311，2018年10月14日，BMS公告該研究未達到主要終點OS，Nivolumab將無緣國內晚期小細胞肺癌二線治療。此外，BMS還在拓展廣泛期小細胞肺癌化療后的鞏固治療，預計在2019-2020年獲批。
默克的Pembrolizumab仍然是沿用原有的開發策略，將會是國內企業在該領域最大的競爭者晚期NSCLC二線治療領域聚焦PD-L1陽性、無EGFR/ALK突變的患者，類似FDA批準的Keynote010。在一線領域，國內共有兩項Pembrolizumab三期在研，分別是針對PD-L1陽性的單藥方案和針對鱗癌的聯合SoC方案；但是卻沒有覆蓋PD-L1陰性的非鱗癌患者。Pembrolizumab是目前在晚期NSCLC領域的bestinindication的PD-(L)1單抗抑制劑，2018年9月12日CDE已經受理其晚期NSCLC一線治療上市申請，將會成為該領域國內企業的最大競爭對手。
此外MSD與輝瑞合作的PD-L1單抗抑制劑Avelumab在研的一項一線治療PD-L1陽性的III期臨床計劃招募65例國內受試者，但是該研究國內患者數較少、其次進度較靠后，后續無太大優勢。
羅氏的Atezolizumab有望進入國內晚期NSCLC二線治療，一線治療恐失之交臂Atezolizumab已經憑借OAK研究獲得FDA批準晚期NSCLC二線治療，其在國內的二線III期臨床亦將于2019年揭曉。針對晚期NSCLC一線治療領域，Impower150研究也證實ABCP(Atezolizumab+貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑)優于貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑的標準化療，該方案已向FDA提交sBLA，然而該方案優勢并不明顯(詳見上文分析)。
Impower150研究的286個臨床中心無一在國內，其涉及中國人群的一線治療III期臨床有三項，IMpower110和Impower132僅對PFS有獲益(詳見上文)；而另外一項III期臨床針對不適合任何含鉑雙藥方案的晚期NSCLC，該適應癥患者比例較少。
在NSCLC晚期治療領域之外，羅氏還開展了一項涉及國內患者術后輔助治療的III期臨床，采用Atezolizumab序貫含鉑輔助化療的用藥方案，該研究預計要到2026年才能完成。
阿斯利康的Durvalumab在國內NSCLC市場競爭力較弱，SCLC領域或可獲取部分市場如上文所述，阿斯利康的Durvalumab在晚期NSCLC一線治療領域的開發并不順利，MYSTIC研究失敗。其主要針對中國人群的III期研究，受試者均為PD-L1高表達，尚未得知其PD-L1分層標準是否沿用MYSTIC研究的25%抑或是Keynote024的50%，根據MYSTIC研究的結果推測，該研究很難實現OS和PFS獲益。
而針對FDA已批準的IIIA或IIIB期無法手術化療后鞏固治療的研究并未在國內開展；術后輔助治療領域國內僅計劃招募170名受試者，受試者過少。在小細胞肺癌領域開展了與IMpower133類似的方案，預計在2023年完成，進度上落后較多。
綜合進口的PD-(L)1單抗抑制劑在國內肺癌市場的布局情況，晚期NSCLC二線治療領域，Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab均會成為國產PD-(L)1的有力競爭對手；而在晚期NSCLC一線治療領域，Pembrolizumab可能是唯一的有力進口競爭者，與上文分析的國外市場一致。在非晚期治療領域，Nivolumab、Atezolizumab和Durvalumab均有布局國內市場，但是該領域研究耗時較長，進口企業并沒有多大的領先優勢。在小細胞肺癌領域，Atezolizumab和Durvalumab均布局晚期一線治療，將成為國產產品的有力競爭者。
國產PD-(L)1單抗抑制劑緊隨進口產品，國產三品種迎戰進口產品
國產PD-(L)1單抗抑制劑在肺癌(包括非小細胞肺癌和小細胞肺癌)布局的靠前的主要產品有恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗、百濟神州的替雷利珠單抗、信達生物的信迪利單抗，其余還有君實生物的特瑞普利單抗和基石藥業的CS1001，上述僅CS1001為PD-L1單抗抑制劑，其余均為PD-1抑制劑。
目前，恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗穩健+創新方案進度領先，一線組織學類型全覆蓋，聯合阿帕替尼二線ORR超過40%晚期NSCLC二線治療領域，恒瑞醫藥開展了兩項II期臨床，分別是卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼和卡瑞利珠單抗單藥方案。
2018年ASCO年會上，恒瑞醫藥發布聯合阿帕替尼研究的部分數據，納入研究的27例受試者，其中15例接受卡瑞利珠單抗(200mgQ2W)+阿帕替尼(250mgqd)治療，另外12例接受卡瑞利珠單抗(200mgQ2W)+阿帕替尼(375mgqd)治療，治療過程中阿帕替尼375mg組出現劑量不耐受調整阿帕替尼的劑量，最后17例數據有效，總體客觀緩解率41.2%(7/17)；中位無進展生存期在阿帕替尼250mg組為24周，375mg組尚未到達；嚴重不良反應發生率為14.8%(4/27)，主要為發熱、上消化道出血、疼痛、類感染反應和肺炎。這項結果雖然入組受試者較少，但有幾個突出的結果：
首先是27例受試者中有23例攜帶EGFR突變。其次阿帕替尼低劑量(250mg)組，客觀響應率(ORR)30.8%，在上述進口產品獲批的晚期NSCLC二線治療中，絕大部分ORR低于20%。
然后阿帕替尼低劑量(250mg)組的mPFS為24周，接近6個月，而在Pembrolizumab單藥二線治療PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者的mPFS僅5.2個月。
最后是治療相關嚴重不良反應發生率與進口產品相當。該用藥方案有望成為晚期NSCLC(尤其是EGFR突變)的二線治療治療最優選擇；同時聯合阿帕替尼使恒瑞醫藥的產品產生協同效應，更大的發揮自有產品的價值。
在晚期NSCLC一線治療領域，聯合SoC的基礎上探索更創新的治療方案恒瑞醫藥針對非鱗NSCLC(排除EGFR/ALK突變)的III臨床即將完成，將會成為首個完成晚期NSCLC一線治療III期臨床的國產PD-(L)1單抗抑制劑。其受試者入排標準和用藥方案類似Keynote189(聯合培美曲塞和卡鉑的標準化療)，主要終點為中位無進展生存期(mPFS)，成功概率較高，卡瑞利珠單抗有望成為首個進入晚期NSCLC一線治療領域的國產PD-(L)1單抗抑制劑。在晚期鱗狀細胞NSCLC一線治療治療領域，入排標準和用藥方案參照默克的keynote407，聯合SoC治療，獲得優效結果的概率較高。
在上述兩項聯合聯合標準治療(SoC)的III期外，恒瑞醫藥還開展了卡瑞利珠聯合BP102(貝伐珠單抗)治療PD-L1陽性的晚期非鱗狀NSCLC(EGFR/ALK野生型)II期臨床(一線)，探索在PD-L1陽性NSCLC更優的治療方案，同時產生更好的產品協同作用；該方案針對PD-L1陽性患者，類似在Keynote042方案上添加抗血管的BP102，可能做出更優效的結果。
百濟神州的替雷利珠單抗方案上緊隨Pembrolizumab百濟神州的替雷利珠單抗在晚期NSCLC的布局共有三項III期，其中二線治療領域1項III，替雷利珠單抗對照多西他賽；一線治療領域2項III期，均為替雷利珠單抗聯合含鉑標準化療對照標準化療，組織學類型上覆蓋鱗癌和非鱗癌；3項III期的入排標準和用藥方案類似默克的相關研究，試驗成功的概率較高，同時一線領域覆蓋NSCLC全組織學類型；百濟神州的替雷利珠單抗在時間上較恒瑞醫藥略落后。
信達生物的信迪利單抗緊隨百濟，一線方案略有差異信達生物針對晚期NSCLC同樣有三項III期在研，其中1項二線治療的III期僅針對鱗狀NSCLC；2項III期為一線治療，其中針對非鱗癌的III期方案與百濟神州類似，而針對鱗癌的III期試驗方案中，雖然也是聯合含鉑雙藥標準化療(SoC)，但是信達選用的SoC是順鉑/卡鉑+吉西他濱，不同于默克和百濟神州選擇的紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡鉑方案。其余在NSCLC領域的臨床開發產品中，君實生物選擇的是EGFR突變型且T790M陰性的非鱗非小細胞肺癌患者在一線EGFR-TKI治療后進展的二線治療，用藥方案為特瑞普利單抗+培美曲塞+卡鉑，目前II期臨床預計2019年完成，觀察終點為客觀緩解率(ORR)。
基石藥業的PD-L1單抗抑制劑CS1001則選擇的是和阿斯利康Durvalumab獲批的不可手術的III期NSCLC(同步/序貫放化療后未發生疾病進展)鞏固治療相同的策略，參照PACIFIC研究的進度，這項研究預計將在2020年后完成。
小細胞肺癌領域僅恒瑞醫藥和百濟神州有布局，各開展了一項II期臨床(二線治療)，恒瑞醫藥選擇的是聯合阿帕替尼方案，具有一定創新性；百濟神州選擇的是聯合含鉑雙藥(順鉑/卡鉑+依托泊苷)，類似IMpower133的IO+SoC方案。
本文內容整理自廣發證券研報：《PD-1系列之肺癌篇——戰略重地格局良好》
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