被打臉！！取得一致性評價的品種因含致癌物質被歐盟召回
日期：2018/7/10
提起纈沙坦片，業界很多人并不陌生，就在上個月4號，華海藥業發布公告，該產品規格為40mg、80mg、160mg收到國家藥監局核準并率先簽發通過“一致性評價”，也是藥審中心發布的《擬納入優先審評程序藥品注冊申請的公示》（第十二批）優先審評品種。
剛剛通過一致性評價一個月的品種，在歐洲遭受大面積召回，無疑華海藥業本身還是市場都是一個巨大震動和沖擊。更為關注的是：出現問題的是雜質問題、雜質問題、雜質問題，那么到底是什么雜質呢？
據報道，因為被檢測出一種名叫N-二甲基亞硝胺（NDMA）的雜質，歐盟藥品局（EMA）正對華海藥業（600521，SH）生產的纈沙坦原料藥展開評估調查。NDMA是一種致癌物，出現在原料藥中可能與生產工藝參數改變有關。在調查期間，歐盟地區各國的藥監機構已經要求召回由華海原料藥所生產的纈沙坦制劑。
稍晚華海藥業公告證實其對纈沙坦原料藥生產工藝進行優化評估時，發現并檢定其中一未知雜質為亞硝基二甲胺(NDMA），目前已立即停止了現有纈沙坦原料藥的商業生產與供應，并向客戶和相關監管機構進行了主動告知。對此，華海藥業董秘祝永華7月6日晚間對外回應表示EMA召回事項尚在核實，一旦確認后續會進行公告，而相關纈沙坦制劑應該也已經停產，但是尚有存貨并未停供。
原料藥查出基因毒性
華海藥業的公告證實了其纈沙坦原料藥中檢測出NDMA一事。
上市公司稱，近期公司在對纈沙坦原料藥生產工藝進行優化評估的過程中，在未知雜質項下，發現并檢定其中一未知雜質為亞硝基二甲胺(NDMA），而根據相關科學文獻中基于動物實驗的數據顯示，該雜質含有基因毒性。
不過華海藥業也表示，經調查該雜質系纈沙坦生產工藝產生的固有雜質，含量極微，且就業內采用的相同生產工藝而言，具有共性。作為出口原料藥，該生產工藝已獲得相關國家注冊部門的批準，各國的注冊法規對此生產工藝中產生的NDMA雜質的可接受控制限度尚未出臺標準。華海藥業同時表示，所生產的纈沙坦原料藥均嚴格按照各供應所在國的GMP標準和注冊法規要求合規生產，該原料藥的“單個未知雜質含量”及“總未知雜質含量”一直符合國際注冊標準（ICH）的標準。
不過，考慮到該雜質的基因毒性風險，華海藥業目前已停止了現有纈沙坦原料藥的商業生產，對庫存進行了單獨保存，暫停所有供應，并向客戶和相關監管機構進行了主動告知。同時，華海藥業正在對現有生產工藝進行優化，新工藝能夠避免在生產過程中產生雜質NDMA。由于不涉及注冊重大變更，公司預計將在短時間內采用新工藝恢復生產以保障市場的正常供應。
華海藥業董秘祝永華7月6日晚對《每日經濟新聞》記者表示，本次事件是纈沙坦原料藥藥品工藝本身存在的共性問題（帶有雜質），需要報備，并不是GMP生產管理中的問題。
纈沙坦主要用于治療輕、中度原發性高血壓。目前華海藥業纈沙坦原料藥主要銷往北美、歐洲、印度、俄羅斯和南美等市場。華海藥業同時還確認，在其他沙坦類產品進行了評估后確認其他沙坦類產品中不存在該NDMA雜質。
影響尚未可知
根據《每日經濟新聞》記者所拿到的公告，EMA表示相關調查正在進行中，在審查進行期間，歐盟各國有關部門正在召回由華海藥業供應的含有纈沙坦的藥物。不過EMA的公告同時也針對用藥人群表示，如果醫生并未要求停藥，（患者）不要停藥。祝永華則對《每日經濟新聞》記者表示，EMA召回事項尚在核實中，一旦確認后續也會進行公告。
華海藥業還透露，其正積極地與包括美國食品藥品監督管理局（FDA）在內的各國監管機構進行主動溝通，希望盡快能夠制定出原料藥中關于NDMA雜質可接受控制限度的行業標準。
除了纈沙坦原料藥停產停供外，本次事件還可能對華海藥業造成更多影響。
華海藥業表示對于按照原工藝生產的纈沙坦原料藥尚未被客戶用于其制劑產品的，如有不符合各監管機構新制定的行業標準的，公司可能面臨客戶要求退換貨的風險。對于按照原工藝生產的纈沙坦原料藥且已經被客戶用于其制劑產品的，如有不符合各監管機構新制定的行業標準的，公司可能面臨因客戶對產品進行召回而引致的附帶責任風險。
2017年度，華海藥業纈沙坦原料藥銷售金額為人民幣3.28億元，而當年華海藥業營業收入為50.02億元人民幣。值得一提的是，華海藥業并未在公告中披露本次事件對其所生產的纈沙坦制劑可能造成何種影響，而僅僅表示目前其生產的纈沙坦制劑在國內尚未上市銷售。而在纈沙坦原料藥停產停供的情況下，纈沙坦制劑的生產也必然受到影響。
根據華海藥業2017年年報，其有生產纈沙坦片與纈沙坦氫氯噻嗪片兩種制劑銷往美國。年報顯示，當年華海藥業纈沙坦片生產量為4.0658億片，銷售量為3.4065億片，庫存量為1.3656億片，而纈沙坦氫氯噻嗪片同期相應數據則為8525萬片、9340萬片與4436萬片。祝永華表示上述兩個制劑2017年的銷售金額約在2000萬美元左右。
祝永華向表示，由于纈沙坦原料藥的停產停供，纈沙坦制劑目前應該也已經停產，不過由于還有存貨，目前沒有停供，將盡快恢復纈沙坦原料藥生產保證纈沙坦制劑供應。他同時表示，由于FDA與EMA的標準不同，目前公司也在就此事與FDA進行溝通，相關制劑的銷售尚未受影響。
另一方面，華海藥業的纈沙坦片與纈沙坦氫氯噻嗪片在國內市場也準備上市，其中纈沙坦片已獲批但還未上市，纈沙坦氫氯噻嗪片已與2017年底納入優先審評程序，祝永華稱由于存在工藝差距，纈沙坦片的上市將不會收到本次事件影響，而關于纈沙坦氫氯噻嗪片公司正就此事與國家藥監局進行溝通。
信息來源：醫藥企業聯盟
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