立普妥老大地位不保，修美樂即將趕超？

日期：2018/6/3

據最新統計，連年輝煌的輝瑞公司的Lipitor（立普妥）仍然是過去25年（1992~2017年）最暢銷藥，但艾伯維公司的Humira即將迎頭趕上。

細數這些耳熟能詳的藥品：除了藥品本身的優勢，推出時機（天時地利）、醫療需求和新適應癥的持續開拓、以及營銷努力等都是取得成功不可或缺的因素。他們或許可以不像超級重磅膽固醇藥物Lipitor那樣服務于大眾市場，譬如安進用于貧血癥治療的Epogen也照樣取得了巨大成功。

本文評述的10個藥品的成功經驗或許值得思考和借鑒。

1. Lipitor（Atorvastatin Calcium Tablets，阿托伐他汀鈣片/立普妥）

美國銷售額（1992~2017）：946.7億美元

公司：輝瑞

適應癥：治療高膽固醇和降低心臟病的風險

輝瑞的降膽固醇藥Lipitor是迄今為止最暢銷的藥物。然而，它并非一開始就能穩操勝券。輝瑞最初于2000年以高達900億美元的代價收購華納蘭伯特公司，并將1996年底獲得美國FDA批準的該產品收入囊中，事實上Lipitor不是進入市場的第一個他汀類藥物。

在諸多競爭者中，開拓者默克公司的他汀類藥物顯示出不僅能夠降低膽固醇，還能降低心臟病發作事件發生率。輝瑞隨后立即用一系列大規模的臨床研究充實了Lipitor的數據，證明了它的價值。加上輝瑞的市場影響力和FDA在1997年放寬對消費者廣告法規，在這些因素共同推動下，Lipitor健步邁向銷售額之最的“王位”。雖然2011年底其專利到期后銷售額急劇下降，但即使在今天，Lipitor仍是心血管領域一支不容忽視的力量，2017年它的銷售額仍然達到19.2億美元。

2. Humira（Adalimumab Solution for Injection，阿達木單抗注射液/修美樂）

美國銷售額（1992~2017）：757.2億美元

公司：艾伯維

適應癥：炎癥性疾病

Humira，最初被批準用于類風濕性關節炎治療，由于其銷售額天文數量增長以及Lipitor經歷“專利懸崖” 后銷售下降，它自然成了“王位”的繼承者。在2002年的最后一天，這個抗炎藥成為第一個進入市場的全人源單克隆抗體。而在當時，同一治療領域的兩種TNF-α（tumor necrosis factor alpha，腫瘤壞死因子α）抑制劑Enbrel（Etanercept for Injection，注射用依那西普/恩利）和Remicade（Infliximab for Injection，注射用英夫利西單抗/類克）已在市場銷售了4年多。

相比其它產品，Humira在給藥方面相對方便——自我注射而不是靜脈輸注，同時艾伯維（當時為雅培藥廠）積極開拓它在其他炎癥性疾病如銀屑病關節炎、克羅恩病和幼年特發性關節炎適應癥，使它超越了Enbrel和Remicade。價格上漲也將Humira銷售額推向頂峰。據Wells Fargo（美國富國銀行）分析師David Maris觀察，在過去5年中，其價格已經翻了一倍多。由于專利糾紛取得和解，艾伯維將可以如同以往那樣繼續在美國銷售，直到2023年。

3. Nexium（Esomeprazole Magnesium Enteric-coated Tablets，艾司奧美拉唑鎂腸溶片/耐信）

美國銷售額（1992~2017）：724.5 億美元

公司：阿斯利康

適應癥：胃酸反流，消化道和十二指腸潰瘍

一種被稱為“紫色藥丸”的Nexium是阿斯利康公司首個胃酸反流藥物Prilosec（Omeprazole，奧美拉唑）的更新換代產品。Nexium于2001年在美國獲得批準，臨床試驗表明它與奧美拉唑相比在治療胃食管反流病方面效果更好，愈合率更高。但是其他一些對質子泵抑制劑（也包括Nexium和Prilosec）的研究顯示，它們之間并沒有太大差異。

由于這兩種藥物的相似性，阿斯利康公司因為推出價格更高的Nexium而受到批評。該藥以前也曾經處于一項延期付款訴訟的漩渦中心，據稱阿斯利康支付Ranbaxy藥廠，以換取后者放棄專利挑戰。在2015年梯瓦公司的仿制藥和輝瑞公司的OTC版入市之前，Nexium每年的銷售額約為30億美元。

4. Advair（Fluticasone Propionate-Salmeterol Xinafoate，丙酸氟替卡松-昔萘酸沙美特羅）

美國銷售額（1992~2017）：690.8 億美元

公司：葛蘭素史克

適應癥：哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）

葛蘭素史克的Advair是氟替卡松和沙美特羅的組合，用于治療哮喘和慢性阻塞性肺病這兩種在美國流行率最高的慢性呼吸系統疾病。由于Diskus吸入器技術難以仿制，是仿制藥競爭難以實現的的一個關鍵原因，2016年其銷售額達34.8億歐元。

雖然Advair早在2010年已失去專利保護，但梯瓦公司在去年4月才剛剛推出AirDuo RespiClick（梯瓦開發的吸入裝置）及其授權的仿制產品。梯瓦的產品相比Advair有巨大的折扣，但難易撼動葛蘭素史克Advair的地位。包括諾華的Sandoz，Hikma和Mylan在內的一大批仿制藥制造商仍然在努力使各自的版本通過FDA審批。Mylan公司表示，預計2018年將獲得通行證。

5. Enbrel（Etanercept for Injection，注射用依那西普/恩利）

美國銷售額（1992~2017）：677.8億美元

公司：安進

適應癥：自身免疫性疾病

Enbrel是第一個TNF-α抑制劑，1998年被FDA批準用于治療類風濕性關節炎，后來擴展到其它自身免疫性疾病。像后來的Humira一樣，Enbrel也與生俱來帶著大價簽。盡管它沒能擁有像Humira那樣多的獲準適應癥，但它仍然是醫師最喜歡的藥物。2017年，它在美國的銷售額達到了52.1億美元，并且安進公司已經贏得一場專利訴訟，阻止Sandoz桑德茲推出其生物仿制藥。

6. Epogen（Epoetin alfa，阿法依泊汀）

美國銷售額（1992~2017）：556.3億美元

公司：安進

適應癥：貧血

Epogen于1989年獲準，以品牌名Procrit很快便進入并主導了腎病相關貧血癥市場。由于被認定為罕見病藥，它享有漫長的市場獨占期，并且每年向安進和強生公司輸送數十億美元銷售收益。早在2007年，它就面臨來自羅氏的Mircera（Methoxy polyethylene glycol-epoetin beta，甲氧基聚乙二醇依泊汀β）的直接競爭，但是一條禁令阻止了這家瑞士制藥商在2014年前在美國推出競爭產品。甚至在美國醫療保險對某些患者使用貧血藥物的新規出臺之后，Epogen依然占據上風；2017年，Epoetin alfa在美國的銷售額達到17.7億美元。盡管已經失去專利保護，它仍然是屹立不倒，使生物仿制藥進入美國市場的努力屢屢遭受挫折。

7. Remicade（Infliximab for Injection，注射用英夫利西單抗/類克）

美國銷售額（1992~2017）：546.7億美元

公司：強生

適應癥：自身免疫性疾病

Remicade與Enbrel幾乎同時誕生，但它首先被批準用于克羅恩病的治療，后來才擴展到其它炎癥性疾病，如類風濕性關節炎和銀屑病關節炎。需要靜脈輸注意味著患者使用不便，而門診病人得支付額外費用，是Remicade相比其它TNF抑制劑的主要缺點。輝瑞于2016年在美國推出了它的生物仿制版，但由于品牌效應，以及強生公司與醫保機構間積極溝通，輝瑞一直未能獲得太多份額。

8. Abilify（aripiprazole，阿立哌唑）

美國銷售額（1992~2017）：513.4億美元

公司：大冢/百時美施貴寶

適應癥：精神分裂癥，雙相型精神障礙和其他中樞神經系統癥狀。.

由（日本）大冢制藥的科學家發現，Abilify于2002年被FDA批準，用于治療精神分裂癥的急性發作，并作為同一組患者的維持治療。隨后更多適應癥獲準：包括雙相情感障礙、重癥抑郁癥的附加治療，以及自閉癥。這個抗精神病藥物后來有了一個名為Abilify Maintena的長效姐妹版，這種注射劑可以使患者免于每日服藥。去年11月，大冢公司的Abilify MyCite——一種能跟蹤患者服藥帶有數字傳感器的數字版產品獲得FDA批準，引起了業界的注意。制劑技術不斷創新將使Abilify市場長盛不衰。

9. Neulasta（pegfilgrastim，非格司亭）（粒細胞集落刺激因子）

美國銷售額（1992~2017）：474.0 億美元

公司：安進

適應癥：促進接受化療患者的白細胞生長

Neulasta于2001年在美國獲得批準，旨在幫助化療患者通過提高白細胞計數抵抗感染。據美國疾病預防控制中心稱，每年約有65萬名癌癥患者在美國的門診就診。為幫助患者自我管理注射，安進公司在2014年推出了Neulasta Onpro組合“套餐”。2017年，Neulasta的銷售額為45.3億美元，其中約87％來自美國市場。

盡管Neulasta較短作用的“前任”Neupogen現在面臨著來自山德士（Sandoz）Zarxio的生物仿制藥競爭，但Neulasta尚未有真正的競爭對手。去年，未來的生物仿制產品制造商向FDA提出的申請均未被放行，但今年局面可能改變。 Mylan表示今年將推出Neulasta仿制產品，FDA將于6月份做出決定。

10. Plavix（Clopidogrel Hydrogen Sulphate Tablets，硫酸氫氯吡格雷片/波立維）

美國銷售額（1992~2017）：464.8 億美元

公司：賽諾菲/百時美施貴寶

適應癥：預防心臟病發作和中風

Plavix于1998年獲得批準，并成為標準護理用血液稀化劑，在世界衛生組織基本藥物清單中占有一席之地。Plavix和Lipitor是20世紀90年代制藥行業的“中流砥柱”，2012年當Plavix的專利保護期（即Lipitor之后大約半年）屆滿時，它經歷了重大變故，市場開始緊縮。隨著多個仿制藥產品的涌入，百時美施貴寶和賽諾菲受到重創，2011年Plavix的銷售額為71億美元，占當年百時美施貴寶公司收入的三分之一。但其影響依然留存，即使在今天，阿斯利康的Brilinta（Ticagrelor Tablets，替格瑞洛片/倍林達）等新藥仍將其作為參比藥物來展示其產品的安全性和有效性。

信息來源：醫藥地理