藥品審批疏堵20年：從兩萬件"堰塞湖"到對標"國際化"

日期：2018/4/27

導讀

2017年，藥審中心完成審評審批的注冊申請共9680件，其中完成審評的注冊申請8773件，完成直接行政審批的注冊申請907件。排隊等待審評的注冊申請已由2015年9月高峰時的近22000件降至4000件，藥品審批積壓的“堰塞湖”基本疏通。

“20年前我們新藥報審批的時候，沒有對應的相關政策，不知道具體應該怎樣操作。”從1998年開始就在跨國藥企負責新藥報批的張玲（化名）向21世紀經濟報道記者回憶稱，當時審批情況還是歷歷在目。

在上個世紀90年代，中國幾乎都是仿制藥，新藥注冊審批不與國際接軌，而且在很長一段時間內，因為2007年之前注冊批文過多，造成審批積壓。與此同時，為了盡快獲得審批，出現了不少臨床數據造假的現象。

據原國家食品藥品監督局官網數據，截至2016年1月21日，因臨床試驗數據不真實、不完整等問題，國家食藥監總局不予批準的、藥企自查申請撤回的藥品注冊申請高達1184個，占要求自查核查總數的73%，若扣除165個免臨床，占比達到81%。

為此2015年國家啟動仿制藥質量和療效一致性評價，要求所有2007年10月1日前批準上市的化學藥品仿制藥，應在2018年底前完成一致性評價，其中需開展臨床有效性試驗和存在特殊情形的品種，應在2021年底前完成一致性評價；逾期未完成的，不予再注冊。

歷經一系列變革后，審批積壓的現象明顯改善。2017年，我國完成審評審批的藥品注冊申請共9680件。排隊等待審評的注冊申請已由2015年9月高峰時的近22000件降至4000件（不含完成審評因申報資料缺陷等待申請人回復補充資料的注冊申請）。

報告數據顯示，2017年進口藥獲批數量達到39個，國產1類新藥申報數174個，均創下10年之最，2017年共有34個進口化藥首次在中國注冊，這34個藥物在中國獲批時間與國際上首次獲批時間間隔的平均值為5.3年。

最快的是阿斯利康治療非小細胞肺癌的藥物泰瑞沙，間隔時間僅為1年5個月。而更具代表性的是，泰瑞沙從獲批到上市銷售歷時不到一個月，創下了歷史最快速度。

亂象叢生

“1998年以前的藥品市場，就一個“亂”字，在路邊建個平房就能生產藥品，藥品的購銷市場更是像菜市場批發。只要吃不死人就行。” 第三方醫藥服務平臺麥斯康萊創始人史立臣向21世紀經濟報道記者表示。

1998年8月，國家藥品監督管理局（SDA）正式成立，立刻啟動了醫藥市場的整頓。1999年，全國共依法取締、關閉藥品集貿市場113個，取締非法藥品經營戶14219家，醫藥市場的混亂狀況初步扭轉，非法經營藥品的活動得到遏制。

2000年6月9日，國務院批轉藥監局藥品監督管理體制改革方案，實行省以下藥品監督管理系統垂直管理。從機構設置上、技術機構設置、機構管理、編制及干部管理、財務經費管理等，審批權限上收到省一級。2000年底，此項改革基本完成。

“但在那個時代，新藥的審批也存在漏洞，當時根本就沒有新藥的概念。”一位對醫藥審批長期跟蹤的業內資深人士向21世紀經濟報道記者指出。

1999年4月22日通過的《新藥審批辦法》，第二條中明確指出了新藥的定義，即指我國未生產過的藥品。已生產的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應癥或制成新的復方制劑，亦按新藥管理。

“在修訂的《藥品管理法實施辦法（修訂）》中，把新藥的概念修改為未在我國上市銷售過的藥品，將原來的‘生產’，改為‘上市銷售’。而美國對新藥的定義是一種新的化合物出現，而不是‘沒有上市銷售’。”上述業內資深人士表示。

這實際就造成原國家藥監局每年需批上萬種新藥、為后續埋下了很大的障礙。據業內人士稱，之前同等成分的藥，改一點點小結構，只要申請的藥比其他企業稍微不同，就可以按照新藥來生產。

正常藥品審批中，藥品審評資料送到藥品審評中心，再經過6個月時間審評，100%合格后才能到注冊處，然后再經過20個工作日的行政審評，才到局長處拿生產批號，這個過程一般需要10個月時間。知情人士表示，一般1年時間能拿到生產批號就已經不錯了。

“原食藥監局藥品注冊司司長曹文莊在位時，從來不走正常程序，企業只要有錢，就能用最短的時間拿到藥品生產批號。企業最快的1周之后就可以拿到生產批號，因為曹文莊通過內部組織專家進行內審。很多企業為了快速上市，臨床審批大量造假。”上述業內資深人士向21世紀經濟報道記者表示，當時部分外資藥企為了迅速上市，也是走的這條“捷徑”。

審批堰塞湖

從1998年開始進行藥監體制改革到2006年，鄭筱萸主政食藥監局期間藥監體系漏洞頻發，出現了齊二藥假藥以及欣弗劣藥多個事件。

另有公開報道稱，2004年，原藥監局就受理10009種新藥報批，其中沒有一個是真正的新藥即新化學實體，絕大部分是中國藥典中已有的藥物，僅是對劑量、給藥途徑或用法方面做了變更。而美國藥監局同期受理新藥報批數量僅148種，136種最終通過批準。

與之相對的一個問題是發改委一再降價但是屢降無效。史立臣向21世紀經濟報道記者稱，發改委每次降價令一下，降價目錄中的藥就消失，實際是換了一個“馬甲”，改個小結構、包裝、換個名，然后就通過新藥審批通道再上市。

早在2007年，新版藥品注冊管理辦法的發布會上，食藥監總局發言人就曾在新聞發布會上公開表示，對于公開，專門有幾個條款做了規定，要公開審評事項、公開審評標準、公開審評過程和進度、公開審評結果。

然而，近7年過去了，目前食藥總局官網對審評標準的公開依舊非常有限。有一段時間在其網站曾經公開排隊，也不知何故后來未再更新。

審批堰塞湖也在形成。

后續為改變審批速度難題，原食藥監總局也發布了一系列管理辦法。如2007年，食藥監總局發布《藥品注冊管理辦法》，對每個審批環節的時限作出規定，其中，新藥臨床試驗審批的時間不得超過90天，新藥生產審批需要150天的技術審評。

上述《藥品注冊管理辦法》，要求仿制藥與被仿制藥具有相同的活性成份、給藥途徑、劑型、規格和相同的治療作用。該項標準提高了仿制藥的仿制標準，但未言明仿制藥的仿制對象是否必須是原研藥，且仍規定“對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報”。

對于“改變給藥途徑、改變劑型”，上述業內資深人士說，按照國際管理不應該算新藥，但當時按照新藥的程序申報，占用了藥品評審中心大量的人力、物力。

由此，積重難返，審批成為藥企頭疼的大問題，尤其是外資企業。

根據原食藥監總局公開的數據顯示，2014年，中國1.1類新藥、3.1類新藥及6類新藥的平均審評時間為42個月、42個月和25個月，申報臨床的平均審評時間為14個月、28個月和28個月。相同情況下，2003年至2013年間，美國、歐盟、日本新藥申報生產獲批時間依次為304天、459天和487天。

“在2012年到2014年期間，很多外資藥企新藥報上去后，就是無限期等待，一些研發人員看不到希望，陸續撤回國了。”張玲向21世紀經濟報道記者稱，那幾年是最彷徨的時期。

2015年年8月18日，國務院正式發布《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（下稱《意見》）的當天，原國家食品藥品監督管理總局副局長吳湞在新聞發布會上公開表示，目前中國藥品審評積壓仍舊嚴重，待評審藥品達21000件， 90%是化藥仿制藥，其中有8個品種，100多家企業在同時申報。“審評積壓很大程度上是因為中國仿制藥標準不高，且企業重復申報現象嚴重。”

一位離職的原國家食藥監官員向21世紀經濟報道記者表示，當時標準不透明，也是企業重復申報的一個原因。“因為不知道標準，一些存在明顯缺陷的申報材料也在排隊。但其實這些材料，應該早在前期的審核中就被過濾掉。”

而拿到新藥臨床試驗批文，對于藥企來說，也僅僅只是一個開始。

一位本土藥企研究院院長向21世紀經濟報道記者指出，當時藥品生產審批的批文耗時會更久。“一個藥要上臨床，實驗室做完后，還要拿到醫院去使用、評價，從一期到三期臨床，這個過程每期都要審批一次，但因為等待排隊，審批時間需要很久。所以抗癌新藥只能去美國、印度才能買到。”

陣痛期

長期以來，由于中國自主研發藥品能力弱，國內藥企只能仿制其他國家已經過了專利保護期的專利藥，生產替代藥品。從此前上市藥企財報披露情況看，很多藥企在研發投入方面，占營收比不超過3%。

國內藥企研發投入動力弱與舊審批制度息息相關。一位上市藥企負責人向21世紀經濟報道記者算了一筆賬，此前，一種新藥的臨床審評時間一般要3-4年，上市審批也需要同等的時間，從遞交臨床申請到拿到上市批件，藥企要用六七年甚至八九年。

如果再算上進入5年更新一次的醫保目錄，等待的時間更長。“企業一直在等待中，而新藥的專利保護期只有20年，這樣算下來，留給創新藥賺錢的時間可能不到5年，還有哪個企業有動力去生產創新藥？”

而很多企業為了加速審批上市流程，臨床數據大量造假及其他相關問題。

2015年7月22日，原國家食藥總局發布《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》，要求申請人對申請上市和進口的1622個注冊申請的臨床試驗數據真實性、完整性、規范性進行自查，扣除免臨床試驗的193個，需要進行自查的品種共計1429個。

申請人對臨床試驗存在問題的注冊申請可以主動撤回，補充完善后重新申報。截至2016年6月底，企業經自查主動申請撤回了1193個，占應自查總數的83%。

對此，原藥化注冊司負責人強調，企業自查主動撤回有多種原因，有的是不符合臨床試驗質量管理規范，影響試驗結果科學性和準確性；有的是數據不完整，不可溯源，不足以證明申報藥品的安全有效；也有的數據不真實，不排除有故意造假。

某上市藥企此前也主動撤回了相關申請，該董事長向21世紀經濟報道記者表示，主要是因為數據不真實及不完整的原因，但并不是企業要選擇造假，企業對臨床研究有一定投入，但是大環境的不嚴謹及造假，使得他們“躺槍”。

據了解，藥企與臨床試驗機構的中介的委托研究機構CRO企業，此前因缺乏轉入門檻，大量不良企業惡性競爭，很多CRO在利益驅使下成為數據造假的推手。“只要給錢，CRO就能給出企業需要的臨床數據，為此不惜弄虛作假，而當時審批也不嚴格。”上述業內資深人士透露。

事實上，在積壓的2萬件藥品審批中，有些仿制藥已不是按照原研藥仿制，而是按照再仿或其他仿制藥的標準，甚至三仿四仿。這離讓老百姓用好藥的要求越來越遠，也嚴重阻礙了創新藥的發展。

2015年7月22日，國家食藥總局發布了《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告（2015年第117號）》；2015年7月31日再發文《關于征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見的公告（2015年第140號）》，提出了提高仿制藥審批標準、嚴懲注冊申報造假行為、退回不符合條件的注冊申請等十條措施，被業內稱為“最嚴藥品評審令”。

上述《意見》提出，將藥品分為新藥和仿制藥。對仿制藥的認定，由現行的“仿已有國家標準的藥品”調整為“仿與原研藥品質量和療效一致的藥品”。

這一致性評價對仿制藥企來說無疑的“殺傷力巨大”。2016年3月，亞寶藥業董事長任武賢此前接受21世紀經濟報道記者采訪時表示，當時一致性評價一個品種300萬元是友情價，500萬元是市場價。而目前做一個品種的一致性評價價格在800萬-1000萬元。

據Insight數據，入選首批一致性評價品種批文最多的企業分別是上海醫藥集團、華潤雙鶴藥業、廣藥白云山醫藥集團、哈藥集團有限公司、上海復星醫藥，批準文號數量分別是505、211、200、144、132個。若2萬多個品種都做一致性評價的話，預計花費超過1000億元。

鳳凰涅槃

經過大刀闊斧的改革后，堵塞的堰塞湖在疏通。

2017年，藥審中心完成審評審批的注冊申請共9680件，其中完成審評的注冊申請8773件，完成直接行政審批的注冊申請907件。

排隊等待審評的注冊申請已由2015年9月高峰時的近22000件降至4000件（不含完成審評因申報資料缺陷等待申請人回復補充資料的注冊申請），中藥、化藥、生物制品各類注冊申請基本實現按法定時限審評審批，基本完成了國務院44號文件確定的解決藥品注冊申請積壓的工作目標。

2017年，總局批準上市藥品394個（以藥品批準文號計），其中化學藥品369個，中藥民族藥（以下簡稱中藥）2個，生物制品23個；國產藥品278個，進口藥品116個；國產藥品中化學新藥28個，中藥新藥1個，生物制品10個，化學仿制藥238個，中藥仿制藥1個；納入優先審評審批品種53個，占13.5%。

在新的審批要求下，多個申請被毫不留情地否掉。咸達數據顯示，2012-2018年3月，結論為“不批準”的生產申請，共有2659個受理號，2017年集中爆發，陡增近1400個受理號，平均每月120個申請被否。據統計，排在第一位注射用埃索美拉唑鈉，總計31個受理號，都在2017年被集體“槍斃”。

“藥品審批提速，畢井泉局長起了很大的作用。”康恩貝董事長胡季強向21世紀經濟報道記者表示，雖然他此前一直在呼吁加快審批提速，但效果甚微，直至畢井泉等大刀闊斧地開始推出一系列改革措施。

原國家食藥監官網顯示，畢井泉1955年9月出生，1982年2月北京大學經濟學系畢業，后進修為北京大學中國經濟研究中心高級管理人員工商管理碩士。在出任CFDA局長之前，擔任國務院副秘書長7年，并有在發改委系統工作26年的經歷，職位至發改委副主任。

“明顯感到藥品審批提速了，國家出臺的一系列政策，更利好外國藥企新藥審批了。”張玲向21世紀經濟報道記者指出。

就在不久前，國務院總理李克強4月12日主持召開國務院常務會議提出，加快創新藥進口上市，將臨床試驗申請由批準制改為到期默認制，對進口化學藥改為憑企業檢驗結果通關，不再逐批強制檢驗等。“這些都有利于我們跨國藥企新藥加速進入中國市場，為此，相關政策也鼓勵了跨國藥企加大中國投入的決心。”張玲說。

據了解，在一系列鼓勵新藥發展的政策下，多個進口藥審批提速。如2017年3月22日，國家食品藥品監管總局批準了臨床急需的新一代抗肺癌藥甲磺酸奧希替尼片的進口申請，距全球首次批準時間僅相隔1年零4個月。該藥品在我國的審評審批環節僅用了7個月，達到了歐美國家藥品加快審評審批的時效。

張玲說實際上美國日本都經歷過藥品審批積壓的問題。如美國在1980年，美國國會總會計辦公室發布針對藥品審批的一個報告，題目是“FDA是藥品審批——一個延誤重要新藥品上市的漫長過程”。

其中，FDA嚴重缺乏人手，1979年被認為是藥品審批最遲滯的一年，由于FDA缺乏人手，他們的審批人員只有不到40%的時間來處理新藥申請。

制藥公司與FDA雙方缺乏溝通：經過總結發現，對于27種超過3年都沒有被批準的藥品，其原因并不是FDA的懈怠，而是這些藥品的報告不完整，缺乏重要的數據。

為了真正解決藥品審批問題，時任FDA局長凱斯勒與制藥商和國會重要的委員會進行了復雜的溝通，最后決定給FDA補充足夠的、合格的醫生。而該方案的落實就是制藥企業給FDA提供“使用者費用”，即藥企為每一項藥品申請支付高額“使用者費用”。

有了這些費用，FDA新雇用200多位藥品審批人員并迅速到位，并承諾在規定時間內完成藥品審批工作。這一項目開始兩年后，藥品審批的平均時間從19個月下降到了16個月。

而中國此前審批慢的一個重要原因之一也是審批“人手不夠”的問題。上述前國家食藥監離職官員向21世紀經濟報道記者表示，在很長時間藥審中心人手不夠100人，在2013年也僅有120人編制，而在美國僅藥品與評估中心在2013年的員工就有3600余人，遠遠高于中國的藥審中心。

信息來源：21世紀經濟報道

    作者：朱萍