肺癌治療藥物的過去、現在與未來

日期：2016/12/25

肺癌是我國最常見的癌癥，根據中國衛生和計劃生育局的統計，我國的因肺癌死亡的人數已經達到了41/10萬人，高居所有癌癥的榜首，而且發病人數和死亡人數曾逐年增多趨勢，誘發肺癌的最大的風險因素是吸煙，研究發現80%的肺癌與吸煙相關，而我國近年來逐漸增多的霧霾天氣無疑是肺癌發生的最大環境因素之一。

根據癌癥源起的細胞類型不同，肺癌可以分為兩大類：

非小細胞肺癌(NSCLC)，NSCLC是最常見的肺癌，大約占據所有肺癌的85%-90%，發源于肺的上皮細胞，通常在肺泡或肺中央的支氣管微管中。NSCLC又可分為兩類：一類稱為腺性肺癌(adenocarcinomas)：約占所有肺癌的40%，是非吸煙者最常見的肺癌類型，這種肺癌的進展速度比慢，是最容易治療預后最好的類型。另一類被稱為鱗狀細胞肺癌(Squamouscell carcinoma)，占據所有肺癌的25%—35%，發源于肺中央部分組成微小氣道的鱗狀細胞，這種癌癥是NSCLC里面與吸煙關系最緊密的類型。

與非小細胞肺癌對應的當然就是小細胞肺癌(SCLC)了，SCLC占據所有肺癌的10-15%，是增殖和擴散速度最快的癌癥，也是目前最難治療的癌癥，幾乎所有的小細胞肺癌都與吸煙有關(吸煙人士要注意了，雖然吸煙不一定引發癌癥，一旦得病就是比較兇猛的…)。

上述的方法目前仍然是治療肺癌的重要組成部分，但是它們不同程度上都有或大或小的副作用，化療是10年前肺癌治療的核心環節，化療藥物是針對快速分裂的細胞，因此它不僅對癌細胞而且對快速分裂正常細胞也造成很大的傷害，而接受化療病人的表象就是脫發、口腔潰瘍、疲倦、惡心、容易挫傷和流血，抵抗能力減弱。放療帶來的副作用與化療相似，這些副作用通常會給病人帶來精神壓力，使得病人的整體健康程度和生活質量大大下降。

隨著對肺癌分子機制不斷深入了解，一些有別于傳統化療藥物的靶向藥物在10年前開始出現，兩款酪氨酸激酶抑制劑(TKI)在2003年和2004年相繼上市，這些藥物的作用機制是抑制酪氨酸激酶參與的細胞生長信號。酪氨酸激酶抑制劑對表皮生長因子受體(EGFR)突變的肺癌病人效果較好，酪氨酸激酶在EGFR控制的信號途徑中發揮著重要作用。這些早期的治療方法對發展速度比較慢的腺性肺癌類型的NSCLC比較有效，但是其他更加惡性的肺癌需要更加先進的治療方法。

EGFR抑制劑

上文提到10年前靶向于EGFR的藥物就已經被研發出來，但是當時人們對EGFR突變是如何影響腫瘤生長的知之甚少，如今研究者已經掌握特定的EGFR突變體是在腫瘤中發揮著何種作用，多種針對不同突變型的EGFR的新藥被批準上市，醫生也就可以針對病人不同的突變而對癥下藥。由于腫瘤細胞的突變性比較強，可能病人對一種EGFR抑制劑已經產生抗性，但是還可以用另外一種EGFR抑制劑來治療，早期的EGFR抑制劑于已經發展成為鱗狀細胞肺癌的NSCLC無能為力。 2013年FDA批準了新型的EGFR抑制劑Afatinib用于治療鱗狀細胞肺癌，成為首個治療此病的靶向藥物；2015年FDA批準了EGFR單克隆抗體Necitumumab用于治療鱗狀細胞肺癌。

ALK抑制劑

近年來研究者發現了可以促進肺癌進展的另外一些基因突變，大約有5%的NSCLC病人是退行性淋巴激酶陽性(ALK+)型，即他們的ALK激酶發生了突變，同其他酪氨酸激酶家族類似，異常的ALK可以導致腫瘤細胞的快速增殖及擴散，ALK抑制劑可以有效的遏制ALK+病人腫瘤組織的生長，有的治療甚至可以使腫瘤組織萎縮。2011年FDA以快速通道批準ALK抑制劑Crizotinib治療后期或者擴散型NSCLC患者，最近研究者還發現Crizotinib對NSCLC的罕見型突變ROS-1也有治療效果，雖然此種突變類型僅占NSCLC的1%，但是其他類型的腫瘤上也發現了這種突變，這個發現還是很有價值的。已經上市的ALK抑制劑還有Ceritinib和Alectinib。

血管生成抑制劑

由于腫瘤組織快速生長，因此它們需要大量的營養和氧氣，這些都需要血管供應到相應部位，因此腫瘤組織的血管網絡非常復雜，血管生成非常迅速，血管的生成信號傳遞主要由血管表皮生長因子(VEGF)及其受體來完成，血管生成抑制劑就是靶向于這二者其一，2006年FDA批準靶向于血管表皮生長因子A (VEGFA)的單抗Bevacizumab，用于治療擴散性NSCLC，目前Bevacizumab已經成為最常用的抗癌藥物之一，銷售額常年保持在60億美元以上。2014年血管表皮生長因子受體2 (VEGFR2)單抗Ramucirumab被批準用于同化療藥物聯合治療擴散性NSCLC。

PD-1/PD-L1抑制劑

腫瘤細胞內部產生了阻止正常免疫系統功能的機制，這樣異常的腫瘤細胞就不會被自身的免疫系統所清除。研究發現將程序性細胞死亡蛋白和它的受體(PD-1 /PD-L1)抑制就可以引發免疫系統對腫瘤細胞進行攻擊，目前已經有兩種PD-1抑制劑Nivolumab和Pembrolizumab用于治療NSCLC。

抗癌疫苗

抗癌疫苗分為預防型與治療型，預防型抗癌疫苗用于因病毒感染而引起的癌癥，如宮頸癌(多是由HPV感染而引起)，而治療型抗癌疫苗屬于癌癥免疫治療的一種，與其他抗癌藥物不同的是它們并不直接作用于癌細胞，它的作用過程簡要來說是這樣的(見圖1)：向體內注入經過特殊處理過的一種或者數種癌細胞上特有的抗原，抗原引發體內的免疫反應，導致T細胞激活和相應抗體的產生。殺傷性T細胞可以直接殺死特定的癌細胞，抗體識別癌細胞表面的抗原然后結合到癌細胞上，幫助免疫系統清除癌細胞。而在抗癌疫苗的升級版——樹突狀細胞免疫療法中，抗原是直接從病人自身上獲取的，而且同時從病人身體上抽取造血干細胞，在體外分化成樹突狀細胞這種抗原識別能力最強的免疫細胞，與從病人身體上提取的癌癥抗原一起孵育后再注入病人的體內，這樣病人的免疫系統就會對癌細胞產生更為準確和強大的免疫反應和記憶，既可以幫助治療也可預防復發(圖2)。對于晚期肺癌這樣的重疴，抗癌疫苗是個非常具有前景的治療方法。

圖1

免疫節點調節劑(Immune Checkpoint Regulators)

獲得性免疫系統的啟動是一個比較復雜的機制，需要抗原呈遞細胞和T細胞的共同作用，在正常的機體中，激活和抑制信號保持著一個完美的平衡。任何一方遭受破壞就會導致自身免疫或者免疫不足。在獲得性免疫系統的激活中有很多節點(Checkpoint)，這些節點對免疫系統發揮正常功能起到非常重要的作用，在腫瘤病人中這些節點的功能失調，而免疫節點調節劑的功能就是使獲得性免疫系統重新能夠識別癌變的細胞并殺死它們，這是一個雙管齊下的過程，一方面加強T細胞的激活，另一方面增強癌細胞的免疫原性。PD1/PDL1抑制劑就屬于免疫節點調節劑的一種，目前已經有多種PD1抑制劑上市。另外處于臨床研究階段的免疫節點調節劑還有細胞毒性T細胞抗原4 (CTLA-4)抑制劑，吲哚胺2,3加雙氧酶(IDO)通路抑制劑等。

近10年從傳統的手術化療，到靶向抗腫瘤藥物再到免疫調節藥物，治療肺癌的方法不斷的發展和豐富，這為患者提供了更多的選擇和希望，肺癌也從一個幾乎是絕癥到治愈率越來越高的疾病。

主要參考資料

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http://www.phrma.org/sites/default/files/pdf/decade-of-innovation-cancer.pdf

2. Medicines inDevelopment for Cancer

http://www.phrma.org/sites/default/files/pdf/oncology-report-2015.pdf

3. Chan, B, and Hughes, B. “Targeted therapy fornon-small cell lung cancer: current standards and the promise of the future.”Translational Lung Cancer Research. February 2015.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4367711/

4. Farhat, F, and Houhou, W. “Targeted therapiesin non-small cell lung carcinoma: what have we achieved so far?” TherapeuticAdvances in Medical Oncology. July 2013.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3707340/

5. Ahmed A. Mostafaand Don G. Morris*Immunotherapy for lung cancer: has it finally arrived? Front. Oncol., 22 October 2014 | http://dx.doi.org/10.3389/fonc.2014.00288

信息來源：朗新醫藥信息