【TOP4】上海正式允許委托生產 再鼎BI等枕戈待旦
日期：2016/8/13
作為國內很多藥企期盼已久的政策，藥品上市許可持有人（MAH）制度最近在上海正式開始啟動實施。這也是繼6月國務院辦公廳下發《關于藥品上市許可持有人制度試點方案的通知》后，國內首個出臺清晰落地方案的城市。
8月3日，上海市人民政府轉發由上海市食藥監局制定的《上海市開展藥品上市許可持有人制度試點工作實施方案》（以下稱“方案”），意味著藥品上市許可持有人制度在上海正式開始實施，相關的藥企也有了具體的地方法規可以遵循。試點工作自2016年7月25日起開始，至2018年11月4日結束。
根據《方案》描述和上海市食藥監局副局長陳堯水的介紹，上海藥品上市許可持有人制度改革的內容主要包括“擴圍”、“代工”和“更替”三個重要內容。
這與國務院早前下發的試點方案文件保持一致：一是藥品研發機構和科研人員在符合條件的情況下均可成為藥品上市許可持有人。二是允許在試點行政區域內具備資質的藥品生產企業為持有人的批準上市藥品生產代工。三是申請人或持有人在藥品上市許可相關申請已受理、尚未審批階段或獲得批準后，均可提交補充申請變更申請人、持有人及受托生產企業。
《方案》對于試點對象和條件的要求是，持有人的注冊地址位于本市的藥品研發機構、藥品生產企業，或者工作地址位于本市且具有中華人民共和國國籍的科研人員，且具備藥品質量安全責任承擔能力。
上海作為國內的一線城市，聚集著相當多的藥物創新研發企業，該政策的出臺無疑對這些中小型創新研發企業是一大利好。如張江生物醫藥基地（張江藥谷）目前已集聚500多家生物醫藥領域的企業。早前，據張江藥谷相關負責人對E藥經理人介紹，目前園區內中小型創新研發企業數量達到300多家，新藥臨床和生產的獲批率是全國平均水平的3倍。
而對于受托方的要求是，必須在試點行政區域內依法設立的藥品生產企業，且具有與試點品種相適應的生產質量管理體系并必須持有相應藥品生產范圍的《藥品生產許可證》。
《方案》尤其提到：“要根據產品風險程度，對受托生產企業能否跨試點行政區域實行分類管理。對風險程度高的試點品種，受托生產企業原則上應當為本市藥品生產企業。”《方案》指明，風險程度高的試點品種指的是無菌藥品、緩控釋制劑、靶向制劑。
行業人士認為，上海作為試點，考慮更好的風險管控，最開始可能更傾向于區域內試點，尤其對于高風險產品如生物制藥的大規模生產技術壁壘較高，實際上國內擁有生產資質的企業數量屈指可數。尤其在剛剛開始的階段，監管部門往往比較謹慎保守，可能更多是將試點的委托方和受托方控制在本市管轄區內，跨區域委托可能還需要一段時間的適應。
對于跨區域委托，國務院早前的試點方案要求是：“對不在本行政區域內的受托生產企業，應聯合受托生產企業所在地省級藥品監督管理部門進行延伸監管。”早前，國務院出臺正式試點實施方案之前，傳出北京將啟動MAH制度試點工作的消息，在試點范圍上，則是劃定了京津冀地區可跨境設置生產基地。
同時，《方案》的試點品種范圍主要圈定三大類：一是2016年6月6日后批準上市的新藥。具體包括——按照現行《藥品注冊管理辦法》注冊分類申報的化學藥品第1—4類、第5類（僅限靶向制劑、緩釋制劑、控釋制劑），中藥及天然藥物第1—6類，治療用生物制品第1類、第7類和生物類似藥；化學藥品注冊分類改革實施后，按照新注冊分類申報的化學藥品第1—2類。
二是按照與原研藥品質量和療效一致的新標準批準上市的仿制藥。具體包括：化學藥品注冊分類改革實施后，按照新注冊分類申報的化學藥品第3—4類。
三是2016年6月6日前已批準上市的部分藥品。具體包括：通過質量和療效一致性評價的藥品；試點行政區域內，藥品生產企業整體搬遷或者被兼并后整體搬遷的，該企業持有藥品批準文號的藥品。
此外，麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品、放射性藥品、預防用生物制品、血液制品不納入試點品種范圍。
據悉，國內創新藥研發企業再鼎醫藥已經有4個藥品進入試點，其中一個自身免疫系統的處方藥委托給一家德國企業生產。3月，再鼎醫藥與德國制藥企業勃林格殷格翰（BI）就治療自身免疫病的新興單克隆抗體項目簽訂的合作協議，BI將為再鼎醫藥的單克隆抗體提供工藝優化及生產制造服務。
據相關報道，目前BI已經與3個客戶分別簽訂了委托合同。除了再鼎醫藥，早前百濟神州的BGB-A317項目也已委托給BI的中國生物制藥生產基地，由其提供工藝開發和藥品生產服務。
實際上，BI在中國生物制藥生產方面布局已久。2013年，中國還沒有MAH或CMO的相關法律基礎，BI冒險在上海投資建立跨國藥企在中國的、國際化標準的生物制藥生產基地。
直至2016年，MAH制度獲“松綁”，正式經全國人大常委會授權，國務院批準將在國內十個省市開展為期三年的藥品上市許可持有人制度試點。而隨著此次上海市正式實施MAH制度，對于等待已久的BI來說，終于可以名正言順開工了。
此外，為了保障試點方案的落地實施，上海市專門成立了由市食藥監局、浦東新區政府等部門和單位組成的試點工作小組，共同推進試點工作。并要求建立藥品上市許可持有人制度試點工作的季度工作例會制度、信息溝通機制等，以加強試點各方的信息互通和工作協調，妥善處置試點推進過程中可能發生的突發狀況。
值得注意的是，上海市還設立風險救濟資金，對注冊在張江高科技園區核心區內的上市許可持有人和受托生產企業提供風險救濟保障，并為企業購買商業責任險提供保費補貼。同時還提前介入加強服務，對試點單位、試點品種開辟綠色通道，加大技術指導和服務力度。
業界人士認為，政府主導下的風險救濟保障和對試點項目開辟綠色通道，無疑會促進MAH制度試點工作的快速推進。
開展藥品上市許可持有人制度試點作為藥品審評審批制度改革的其中一項內容，其初衷是為了鼓勵藥品創新、提升藥品質量。
合同代工生產（CMO）作為MAH的表現形式，過去在中國一直不被允許。原因在于，我國藥品的上市許可與生產許可兩證捆綁，即上市與生產的主體必須是同一家企業，這要求藥品研發企業必須進行規模性投資建立自己的生產線。
這導致研發企業或科研人員只能將研發成果賣給有實力的企業，只能拿到很少的一部分“青苗”錢。如果允許有資質的生產企業為上市許可持有人代工，研發者就不必自建生產線，卻可以擁有產品的知識產權和所有權，能夠極大解放創新潛能。對于整個行業來講，也使得很多中小型研發企業得以避免重復性的產能建設。
早在2009年，國家就開展了有關上市許可人制度推行的可行性研究，歷時7年左右才最終出臺。據行業人士介紹，上市許可持有人，意味著將藥品研發與生產的主體責任剝離開來，這造成了雙方責任的模糊，對藥監部門的監管會帶來相當大的挑戰，這是該制度過去多年被擱淺的關鍵原因。
如上海監管方此次對委托方的提出了很高的要求。《方案》提到：“持有人應當建立覆蓋影響試點藥品質量相關因素的質量管理體系，與受托生產企業、銷售商的質量管理體系形成有效對接和管控，并制定符合藥品GMP、GSP要求的人員管理制度、物料和產品管理制度、生產管理制度、產品檢驗放行制度、不良反應監測制度、產品質量追溯制度、年度產品質量回顧分析報告制度、應急處置制度、檔案管理制度等一整套能夠保證質量主體責任有效落實的管理制度。”
行業人士認為，這樣的高期待，高要求，只有一些有相對實力的企業主體才能達到條件，而對于國內的廣大科研人員來講，無疑仍是巨大的挑戰。
信息來源：E藥經理人
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