2016年被收回GMP證的藥企名單
日期:2016/8/12
自今年1月1日起,國(guó)家藥監(jiān)總局(以下簡(jiǎn)稱“CFDA”)將不再承擔(dān)GMP認(rèn)證檢查任務(wù),所有的GMP認(rèn)證檢查都由各省承擔(dān),加強(qiáng)對(duì)藥企的日常檢查和指導(dǎo)也成為各地食藥監(jiān)局工作的重點(diǎn)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),截至目前今年全國(guó)已有85家藥企GMP證書被收回。
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業(yè)內(nèi)人士表示,各地掀起藥企監(jiān)管查處風(fēng)暴,一方面體現(xiàn)了今年全國(guó)各地食藥監(jiān)局對(duì)于藥企的檢查力度明顯加大,另一方面也說明中藥飲片企業(yè)目前的生產(chǎn)質(zhì)量參差不齊,令人堪憂。
在飛行檢查常態(tài)化、嚴(yán)格化之后,未通過認(rèn)證、被直接淘汰的藥企數(shù)量也隨之增加,醫(yī)藥行業(yè)或?qū)⒂瓉碚洗蟪薄?/span>
“藥廠太多,行業(yè)分散,又良莠不齊,而且產(chǎn)能過剩,市場(chǎng)上藥品同質(zhì)化嚴(yán)重?!北本┒Τ坚t(yī)藥管理咨詢中心負(fù)責(zé)人史立臣表示。
從行業(yè)發(fā)展需要來看,新版藥品GMP認(rèn)證能“倒逼”藥品生產(chǎn)企業(yè)規(guī)范產(chǎn)品、提升質(zhì)量,淘汰落后企業(yè),為行業(yè)龍頭和上市企業(yè)提供更多整合升級(jí)的機(jī)會(huì)。
某省2016年上半年藥品GMP跟蹤檢查發(fā)現(xiàn)缺陷梳理清單(58條)
組織機(jī)構(gòu)、人員、培訓(xùn)方面
1.車間生產(chǎn)人員健康查體表中缺少皮膚病、肝功、過敏試驗(yàn)等信息,質(zhì)檢人員查體表中無(wú)辯色力檢查信息。(31 條)
電子記錄數(shù)據(jù)完整性(含計(jì)算機(jī)化系統(tǒng))方面
2.藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱、生化培養(yǎng)箱無(wú)備用電源,真空冷凍干燥機(jī)計(jì)算機(jī)工作站無(wú)備份數(shù)據(jù)用的移動(dòng)硬盤;完整性測(cè)試儀內(nèi)保存。
歷史數(shù)據(jù)不完整,不能準(zhǔn)確追溯到所測(cè)試的濾芯。
3.未規(guī)定提取車間控制室操作人員離開崗位,要將計(jì)算機(jī)界面的控制界面調(diào)整為觀察界面或其它防止外來人員進(jìn)入計(jì)算機(jī)控制
界面的措施。
4.企業(yè)未建立原輔料和成品庫(kù)帳,只使用紙質(zhì)貨位卡進(jìn)行管理。檢查組在庫(kù)房辦公室發(fā)現(xiàn),庫(kù)管人員電腦中建有電子表格分類臺(tái)賬,內(nèi)容涉及庫(kù)存、出入庫(kù)、報(bào)廢、近效期、退貨等內(nèi)容,其中粉針有起自 2014 年的電子記錄,凍干粉針有 2016 年的電子記錄。與庫(kù)管人員交流,上述記錄為便于開展工作自行創(chuàng)建的非受控記錄,企業(yè)在倉(cāng)儲(chǔ)管理上配備了“用友 ERP 系統(tǒng)”,但一直未啟用。查看企業(yè)物料管理的相應(yīng)規(guī)程,有建立庫(kù)帳的內(nèi)容要求。企業(yè)質(zhì)量管理部門未將此情形作為缺陷進(jìn)行處理。
5. 未對(duì)工藝用水分配系統(tǒng)的自動(dòng)化控制系統(tǒng)(供應(yīng)商為上海至純科技)進(jìn)行驗(yàn)證。(計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)附錄第 6 條)
6. 未對(duì)注射用水系統(tǒng)單位時(shí)間內(nèi)的注射用水產(chǎn)量進(jìn)行確認(rèn);(第 138 條)
7. B 級(jí)區(qū)灌封 A 級(jí)區(qū)氣流流型試驗(yàn)(2015年)未留存視頻資料。
確認(rèn)與驗(yàn)證方面
8. 305 車間 B 級(jí)區(qū)空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證未進(jìn)行空調(diào)機(jī)組總回風(fēng)量確認(rèn)。(第 140 條)
9. 《西咪替丁注射液活性炭吸附試驗(yàn)驗(yàn)證報(bào)告》(編號(hào):FM-YZBG-05-15029-6(RO))結(jié)論為;活性炭對(duì)西咪替丁原料吸附量約為1%,建議至少按 101%投料,該產(chǎn)品工藝規(guī)程未對(duì)西咪替丁投料量進(jìn)行修訂。(第 149 條)(高投料產(chǎn)品工藝驗(yàn)證中應(yīng)體現(xiàn)高投料依據(jù))
10.驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告存在下列問題:
①《Ⅲ車間凈化空調(diào)系統(tǒng)再確認(rèn)方案》(ZDH-UM-671-Pr)未對(duì)臭氧消毒時(shí)的溫濕度做出明確規(guī)定;
②C 級(jí)區(qū)的冷沉間、精制間用隔板作為操作臺(tái)面分為兩層,潔凈風(fēng)不能通過操作臺(tái)面,而造成部分區(qū)域的潔凈效果有可能降低,企業(yè)未進(jìn)行評(píng)估以確認(rèn)監(jiān)測(cè)點(diǎn),驗(yàn)證方案中的監(jiān)測(cè)點(diǎn)與監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)不能相對(duì)應(yīng),浮游菌、沉降菌監(jiān)測(cè)只有結(jié)果不能追溯檢驗(yàn)過程。
11. 配液及灌裝系統(tǒng)清潔殘留驗(yàn)證報(bào)告(Q/QGDYB13111-00)未體現(xiàn)清潔劑的配制及具體清潔過程。(159 條)
12.1503 車間注射水系統(tǒng)的再驗(yàn)證內(nèi)容無(wú)總進(jìn)水口數(shù)據(jù)、無(wú)罐體和回水溫度、無(wú)回水流量數(shù)據(jù)、無(wú)噴淋效果確認(rèn)、無(wú)偏差和變更內(nèi)容;1502 車間注射水系統(tǒng)原有 1502 車間和質(zhì)控部 2 套分配系統(tǒng),2016 年新增 1 套分配系統(tǒng)同時(shí)用于 1305 和 1306 車間的循環(huán),該變更于 2015 年 8 月份啟動(dòng),10-11 月份進(jìn)行安裝。企業(yè)在 8 月 10 日即批準(zhǔn)了該注射水系統(tǒng)的驗(yàn)證方案。
13.部分驗(yàn)證工作未按計(jì)劃進(jìn)行,驗(yàn)證過程不夠深入。(第 138 條)
(1)該公司規(guī)定空調(diào)凈化系統(tǒng)不少于 3 年驗(yàn)證 1 次,108 車間凈化空調(diào)上一次驗(yàn)證為 2013 年 1 月 7 號(hào),未及時(shí)驗(yàn)證。2015年度的空調(diào)系統(tǒng)做完通風(fēng)量和換氣次數(shù)的確認(rèn)后,未對(duì)確認(rèn)結(jié)果進(jìn)行總結(jié);
(2)工藝用水再驗(yàn)證中未對(duì)構(gòu)成系統(tǒng)的組件(如閥門、過濾器、反滲透膜等)是否保持良好狀態(tài)進(jìn)行確認(rèn),也未對(duì)控制參數(shù)(如一級(jí)電導(dǎo)率、EDI 后電導(dǎo)率)的有效性進(jìn)行確認(rèn)。
14. 購(gòu)進(jìn)的不同企業(yè)生產(chǎn)的同一種物料,編制相同的的物料代碼。(第 106 條)
物料、產(chǎn)品儲(chǔ)存方面
15. 用于原輔料貯存的冰柜(編號(hào):MS644、MS007)(溫度控制范圍:-20℃至-10℃)每天僅觀察記錄一次溫度(兩臺(tái)冰柜均無(wú)貯存和打印溫度裝置)。(第 58 條)
16.鹽酸林可霉素(內(nèi)部批號(hào):Y1603009)貨位卡顯示入庫(kù)、發(fā)放用效價(jià)(十億單位)進(jìn)行記錄,實(shí)際是計(jì)重發(fā)放,不便于管理。(第 103 條)
17.108 車間暫存庫(kù)存放的低硼硅玻璃安瓿(內(nèi)部批號(hào):CN1604003)貨位卡顯示 2016 年 4 月 20 日取樣 200 支,但內(nèi)包材取樣記錄顯示該批安瓿 2016 年 4 月 22 日取樣 500 支;且該批產(chǎn)品在檢查當(dāng)天(2016 年 4 月 23 日上午)在 QC 未出具合格檢驗(yàn)報(bào)告的情況下已放行,已發(fā)放 217 件用于當(dāng)天動(dòng)態(tài)產(chǎn)品 VB 6 注射液(批號(hào):1604236)的生產(chǎn)。(第 107 條)
18. 用于存放原料和成品的 2-8℃冷庫(kù)無(wú)溫度報(bào)警設(shè)施。
19. 成品為避光儲(chǔ)存,該公司未開展從灌封到外包裝期間光照因素影響相關(guān)評(píng)估工作。
20. 留樣庫(kù)的可見異物檢測(cè)儀未進(jìn)行編號(hào)管理,無(wú)使用記錄,無(wú)校驗(yàn)合格標(biāo)識(shí)。(93 條)
廠房設(shè)施設(shè)備方面
21. 純化水制備系統(tǒng) EDI 單元至純化水貯水罐間連接管道無(wú)循環(huán)回路,無(wú)法實(shí)現(xiàn)此段管路中的純化水循環(huán)。
22. 車間工藝用水系統(tǒng)中純化水至多效蒸餾器的管路無(wú)循環(huán)或排空措施;
23. 潔凈區(qū)粉碎混合間排風(fēng)風(fēng)機(jī)開啟后,前后室壓差為 40Pa,內(nèi)室工作區(qū)有持續(xù)刺耳的噪聲,供風(fēng)量與排風(fēng)量不相匹配。
24. 101 車間配液罐、儲(chǔ)液罐的下水管路有 2 道,其中一道設(shè)置了空氣隔斷裝置,另一道未設(shè)置空氣隔斷裝置。滅菌柜下水的空氣隔斷裝置設(shè)在滅菌柜擋板內(nèi),不便于清潔管理。企業(yè)未制定空氣隔斷裝置的管理和清潔規(guī)程。
生產(chǎn)過程控制方面
25. 注射用 A 群鏈球菌生產(chǎn)車間洗衣間用“雕牌洗潔精”對(duì)無(wú)菌工作服進(jìn)行洗滌,對(duì)洗滌劑殘留沒有進(jìn)行評(píng)估或驗(yàn)證。
26. 內(nèi)包裝間 B 級(jí)區(qū)插座不易于清潔、消毒。
27. 潔凈區(qū)高效送風(fēng)及回風(fēng)口未進(jìn)行編號(hào),不利于高效過濾器檢漏及回風(fēng)口清潔記錄;
28. C 級(jí)區(qū)冗余除菌過濾只在濾芯后有壓力表,且除菌過濾過程中批生產(chǎn)記錄僅記錄了配液罐的壓力,未體現(xiàn)濾器兩側(cè)壓差及除菌過濾時(shí)間。(附錄一 75 條)
29. 2016 年 3 月的培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證中未對(duì)方案中模擬的干擾措施予以記錄或者確認(rèn),無(wú)浮游菌、沉降菌檢測(cè)陰性對(duì)照試驗(yàn)的記錄,無(wú)外來維修工進(jìn)入操作的方案,用班組長(zhǎng)代替維修工進(jìn)行維修操作,具體的批量即完整性檢查后的安瓿數(shù)未記錄。
文件、記錄方面
30. 201603012 批生產(chǎn)記錄中,未描述無(wú)菌服和器具滅菌時(shí)在滅菌柜的具體放置位置;灌裝結(jié)束時(shí)無(wú)菌檢查取樣 20 支,無(wú)取樣人員簽名。(第 175 條)
31. B 級(jí)區(qū)沉降菌及操作人員體表微生物監(jiān)測(cè)記錄無(wú)培養(yǎng)基名稱、培養(yǎng)皿編號(hào)、采樣人簽名等內(nèi)容,未記錄培養(yǎng)設(shè)備的名稱、設(shè)備編號(hào)等,未定期觀察并記錄培養(yǎng)基微生物生長(zhǎng)情況,2015 年至今以上培養(yǎng)監(jiān)測(cè)結(jié)果記錄均為“0”; 305、306 車間粉針分裝區(qū)動(dòng)態(tài)生產(chǎn)時(shí)放置的沉降菌培養(yǎng)皿位置高出傳送帶約 5cm,不利于沉降菌的采集。(無(wú)菌附錄第 11 條)
確認(rèn)與驗(yàn)證方面缺陷項(xiàng)匯總
三、確認(rèn)與驗(yàn)證方面(共27 條)
1.驗(yàn)證總計(jì)劃無(wú)驗(yàn)證項(xiàng)目(或參數(shù))、責(zé)任部門等內(nèi)容。(第 145 條)
2.未對(duì)工藝用水分配系統(tǒng)的自動(dòng)化控制系統(tǒng)(供應(yīng)商為上海至純科技)進(jìn)行驗(yàn)證。(計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)附錄第 6 條)
3.企業(yè)未對(duì)取樣暴露后的無(wú)菌原料藥最長(zhǎng)保存期限進(jìn)行確認(rèn)。
4.企業(yè)對(duì)肝素鈉雜質(zhì)對(duì)比性研究資料中無(wú)明確的各雜質(zhì)譜的相關(guān)資料,對(duì)無(wú)機(jī)雜質(zhì)未予關(guān)注。
5.孵育間(約 12 立方米,用于微生物檢驗(yàn)的培養(yǎng))設(shè)置有 1 個(gè)溫度探頭,放置
的位置沒有經(jīng)過充分確認(rèn)。(第 12 條)
6.未對(duì)注射用水系統(tǒng)單位時(shí)間內(nèi)的注射用水產(chǎn)量進(jìn)行確認(rèn);(第 138 條)
7.CYO-40(SIP、CIP)凍干機(jī)(設(shè)備編號(hào):1092-065)再確認(rèn)方案、記錄及報(bào)告中缺少對(duì)板層平整度再確認(rèn)相關(guān)內(nèi)容。
8.凍干機(jī)運(yùn)行及性能確認(rèn)方案【LY-SDB-YZ案—2015-024(0)】缺少對(duì)真空?qǐng)?bào)
警性能確認(rèn)的內(nèi)容。
9.B 級(jí)區(qū)灌封 A 級(jí)區(qū)氣流流型試驗(yàn)(2015年)未留存視頻資料。
10.305 車間 B 級(jí)區(qū)空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證未進(jìn)行空調(diào)機(jī)組總回風(fēng)量確認(rèn)。(第 140
條)
11.《101 無(wú)菌原料藥車間 A/B 級(jí)潔凈區(qū)人員無(wú)菌更衣驗(yàn)證報(bào)告》(STP.YZ03013R)中未收入驗(yàn)證方案培訓(xùn)情況,取樣點(diǎn)與方案規(guī)定不一致。(第 148 條)
12.《無(wú)菌原料藥內(nèi)包裝材料藥用鋁瓶密封性驗(yàn)證報(bào)告》未對(duì)山東海富實(shí)業(yè)股份
有限公司生產(chǎn)的藥用鋁瓶密封性進(jìn)行驗(yàn)證,驗(yàn)證方案制定的驗(yàn)證方法不合理。(第147 條)
13.《西咪替丁注射液活性炭吸附試驗(yàn)驗(yàn)證報(bào)告》(編號(hào):FM-YZBG-05-15029-6(RO))結(jié)論為;活性炭對(duì)西咪替丁原料吸附量約為 1%,建議至少按 101%投料,該產(chǎn)品工藝規(guī)程未對(duì)西咪替丁投料量進(jìn)行修訂。(第 149 條)
14.《大容量注射劑軟包裝車間軟袋生產(chǎn)線在線清洗消毒再驗(yàn)證文件》
(JB-ZY-YS-05-003-X00)中,清潔前產(chǎn)品的殘留限度確定過程,未考慮擦拭取
樣的回收率。(143 條)
15.《2016 年 106 車間結(jié)晶罐(編號(hào):10611012)運(yùn)行確認(rèn)記錄》文件編號(hào)
(RY-YZ-GCB-106-P16-011.0Q/R00)轉(zhuǎn)速確認(rèn)測(cè)試中,轉(zhuǎn)速按照產(chǎn)品工藝規(guī)程規(guī)定的轉(zhuǎn)速進(jìn)行,未覆蓋設(shè)備設(shè)計(jì)的上下限轉(zhuǎn)速。(確認(rèn)附錄 15 條)
16.驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告存在下列問題:
①《Ⅲ車間凈化空調(diào)系統(tǒng)再確認(rèn)方案》(ZDH-UM-671-Pr)未對(duì)臭氧消毒時(shí)的溫濕度做出明確規(guī)定;
②C 級(jí)區(qū)的冷沉間、精制間用隔板作為操作臺(tái)面分為兩層,潔凈風(fēng)不能通過操作臺(tái)面,而造成部分區(qū)域的潔凈效果有可能降低,企業(yè)未進(jìn)行評(píng)估以確認(rèn)監(jiān)測(cè)點(diǎn),驗(yàn)證方案中的監(jiān)測(cè)點(diǎn)與監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)不能相對(duì)應(yīng),浮游菌、沉降菌監(jiān)測(cè)只有結(jié)果不能追溯檢驗(yàn)過程。
17.QCLX80 型立式超聲波洗瓶機(jī)安裝、運(yùn)行、性能確認(rèn)報(bào)告(Q/QGDYB12023-00)中未體現(xiàn)注射用水和壓縮空氣的壓力具體值;配液及灌裝系統(tǒng)清潔殘留驗(yàn)證報(bào)告(Q/QGDYB13111-00)未體現(xiàn)清潔劑的配制及具體清潔過程;未記錄取樣工具的滅菌過程。(159 條)
18.C 級(jí)區(qū)純蒸汽滅菌柜(CZQ-0.6)性能確認(rèn)報(bào)告中缺少明確的待滅菌物品包裝及裝載方式。(無(wú)菌附錄第 66 條)
19.灌裝機(jī)清潔驗(yàn)證時(shí)未對(duì)配液罐、藥液儲(chǔ)罐噴淋球的噴淋效果進(jìn)行確認(rèn);未對(duì)
灌裝頭、藥液輸送硅膠管最后沖洗用水的水溫、沖洗時(shí)間等參數(shù)進(jìn)行認(rèn)。(第143 條)
20. 1503 車間注射水系統(tǒng)的再驗(yàn)證內(nèi)容無(wú)總進(jìn)水口數(shù)據(jù)、無(wú)罐體和回水溫度、無(wú)回水流量數(shù)據(jù)、無(wú)噴淋效果確認(rèn)、無(wú)偏差和變更內(nèi)容;1502 車間注射水系統(tǒng)原有 1502 車間和質(zhì)控部 2 套分配系統(tǒng),2016 年新增 1 套分配系統(tǒng)同時(shí)用于 1305和 1306 車間的循環(huán),該變更于 2015 年 8 月份啟動(dòng),10-11 月份進(jìn)行安裝。企業(yè)在 8 月 10 日即批準(zhǔn)了該注射水系統(tǒng)的驗(yàn)證方案。
21.2011 年制定實(shí)施的注射用阿奇霉素運(yùn)輸條件確認(rèn)方案、記錄和報(bào)告(編號(hào):QJ/CX 股 12-WL-2011-03),當(dāng)時(shí)運(yùn)輸方式為普通貨車,藥品內(nèi)層用塑料布遮蓋,外層毛氈遮蓋,現(xiàn)已改為廂式貨車運(yùn)輸,未及時(shí)開展運(yùn)輸條件再確認(rèn)。
22. 部分驗(yàn)證工作未按計(jì)劃進(jìn)行,驗(yàn)證過程不夠深入。(第 138 條)
(1)該公司規(guī)定空調(diào)凈化系統(tǒng)不少于 3 年驗(yàn)證 1 次,108 車間凈化空調(diào)上一次
驗(yàn)證為 2013 年 1 月 7 號(hào),未及時(shí)驗(yàn)證。2015 年度的空調(diào)系統(tǒng)做完通風(fēng)量和換氣次數(shù)的確認(rèn)后,未對(duì)確認(rèn)結(jié)果進(jìn)行總結(jié);
(2)工藝用水再驗(yàn)證中未對(duì)構(gòu)成系統(tǒng)的組件(如閥門、過濾器、反滲透膜等)
是否保持良好狀態(tài)進(jìn)行確認(rèn),也未對(duì)控制參數(shù)(如一級(jí)電導(dǎo)率、EDI 后電導(dǎo)率)的有效性進(jìn)行確認(rèn)。
23.肝素鈉工藝驗(yàn)證方案(編號(hào):PV-50.01.001-2016-01)中除雜質(zhì)蛋白工序?qū)?/span>
pH 測(cè)定頻次未作規(guī)定,對(duì)工藝評(píng)價(jià)參數(shù)溶液澄清度的取樣頻次、觀察方法、留
置對(duì)照觀察等未作具體規(guī)定。
24.本企業(yè)現(xiàn)使用的 2 臺(tái)真空冷凍干燥機(jī),2016年均未進(jìn)行熱分布的驗(yàn)證。
25.ASMR600/60 隧道烘箱再確認(rèn)方案及報(bào)告存在以下問題:(第 148 條)
(1)滿載熱分布未記錄玻璃安瓿的信息(廠家、批號(hào)、規(guī)格);
(2)內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)采用 38000 瓶/小時(shí)控制網(wǎng)帶速率(實(shí)際生產(chǎn)時(shí)使用設(shè)備顯示頻率進(jìn)行控制),未對(duì)其對(duì)應(yīng)關(guān)系進(jìn)行確認(rèn);
(3)僅對(duì)預(yù)熱段、加熱段、冷卻段各段對(duì)房間壓差進(jìn)行了確認(rèn)(分別為》4.9Pa、》5.9Pa、》4.8Pa),未對(duì)各段間的壓差梯度進(jìn)行要求,日常監(jiān)測(cè)時(shí)亦未對(duì)各段間壓差進(jìn)行控制。
26.企業(yè)的驗(yàn)證管理方面,沒有根據(jù)各類驗(yàn)證的特性確定再驗(yàn)證周期,沒有明確
的再驗(yàn)證臺(tái)帳或者計(jì)劃表以防止驗(yàn)證到期后及時(shí)實(shí)施再驗(yàn)證;沒有根據(jù)當(dāng)前藥品
風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展的趨勢(shì),將冷鏈運(yùn)輸確認(rèn)列入年度驗(yàn)證計(jì)劃。
27.企業(yè)對(duì)關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備及無(wú)菌控制的驗(yàn)證需要進(jìn)一步加強(qiáng);(第 138 條)
(1)囊式除菌過濾器(一次性)除菌過濾效果確認(rèn)時(shí)未進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)性試驗(yàn),
未對(duì)過濾前藥液上游微生物負(fù)荷量進(jìn)行確認(rèn)(日常生產(chǎn)時(shí)也未對(duì)輔料建立微生物限度內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn));半成品配制及除菌過濾工藝驗(yàn)證時(shí)未對(duì)過濾藥液時(shí)間和過濾器兩側(cè)壓力進(jìn)行確認(rèn);
(2)脈動(dòng)真空滅菌器熱穿試驗(yàn)報(bào)告中未對(duì)需滅菌的不銹鋼藥液儲(chǔ)罐(體積 80L)內(nèi)溫度探頭、生物指示劑的布點(diǎn)位置和數(shù)量進(jìn)行描述。
信息來源:聯(lián)眾醫(yī)藥網(wǎng)
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