中藥新藥Ⅰ、Ⅱ期臨床研究現狀分析及建議

日期：2016/7/15

新藥臨床試驗按照研究目的不同分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，即Ⅰ期是初試安全性、耐受性及早期藥物活性的研究；Ⅱ期是療效探索研究；Ⅲ期是療效確證研究。理論上Ⅰ、Ⅱ期臨床應該探索研究，但是現實情況卻完全不一樣，多數中藥新藥臨床研究的研究目的混為一談，研究分期形而上學，研究結論值得商榷。

除了有效成分制劑外，多數中藥制劑Ⅰ期臨床試驗無法通過藥代試驗明確藥物體內生物學行為，而是采用劑量爬坡試驗使受試人群充分暴露在藥物下，明確藥物對人體的安全性和耐受性。但目前多數中藥Ⅰ臨床研究暴露量不足（與非臨長、急毒數據支持有限亦有一定的關系），浮于形式，不能充分真實反映藥物體內安全和耐受范圍。而且目前Ⅰ期臨床試驗多選擇 18~50 歲的健康受試者，缺乏老年、兒童及肝腎功能不全的亞人群研究資料，對潛在的受益/風險評價存在影響。

多數中藥新藥Ⅱ期臨床試驗失去“探索研究”本質，類似小樣本的Ⅲ期臨床試驗

按照臨床試驗設計原理Ⅱ期試驗的主要目的是為Ⅲ期臨床試驗確定給藥劑量、給藥方案，針對性探索產品的治療特點。而實際臨床研究中Ⅱ、Ⅲ期試驗的方案設計基本無區別只是樣本量不同。完全沒有體現出臨床試驗分期的意義。

目前一部分產品已經在開展臨床劑量探索研究，但是由于缺乏前期非臨床量~效研究的數據支持，臨床劑量探索、劑量選擇的隨意性大，很少有提出依據或采用劑量遞增計算方法（改良的 Blachwell 法、改良的 Fibonacci 法等）確定探索劑量的案例。由于未按照嚴格臨床研究原理設計，部分產品提供的臨床量~效研究的數據僅具備一定的參考意義。

基于多數中藥新藥難以求出 LD50，藥效學試驗理化客觀指標難于挖掘產品治療特點的現實情況下，在臨床試驗過程中應重點考慮治療終點和結局指標設計，積累時~效研究數據，指導臨床給藥方案。但目前只有極少數中藥新藥開展療程探索研究。而在臨床用藥實際中，部分中成藥（特別是 OTC 藥品）就是超療程服用能較好地改善患者生命質量。

根據臨床試驗設計原理，若產品為創新藥物，相關臨床探索研究工作量應該較大，遠非法規要求的最低病例數所能涵蓋的，而目前多數中藥新藥Ⅱ期臨床試驗的樣本量與法規要求的最低樣本量基本一致。而且疏于對對照藥靈敏度的考察，臨床界值設計合理性評價，對臵信度、顯著性水平等參數的考慮等。

因此，結合臨床試驗設計原理，Ⅱ期臨床試驗不是小樣本的Ⅲ期臨床試驗，對于給藥方案和說明書要求的研究內容都可以包含，例如：

（1）在非臨研究數據支持的條件下探索性考察，主要成分的藥代參數；

（2）可能的合并用藥風險（蓮必治和氨基糖聯用的腎功能損害）；

（3）對于原發病/繼發病，抑制病灶/緩解癥狀的治療特點等。

根據研究安排，以上試驗可同時進行探討，或部分形成聯合研究。

信息來源：新康界