揭密：中藥探索性研究都在做些什么？
日期：2016/1/28
藥品探索性研究起源
自2008年開始，國家食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)國家藥品評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)?zāi)Ｊ竭M(jìn)行改革，由原來的分散抽驗(yàn)改為現(xiàn)在的分散抽樣、集中檢驗(yàn)，由“檢驗(yàn)--合格率--藥品質(zhì)量公報(bào)”模式轉(zhuǎn)變成“檢驗(yàn)--探索性研究--綜合評(píng)價(jià)--發(fā)警告函或直接飛行檢查”模式。
何為藥品探索性研究？
探索性研究是指：在國家藥品抽驗(yàn)過程中，除按照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)并判定藥品是否符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定之外，針對(duì)可能存在的質(zhì)量問題，應(yīng)用國家藥品標(biāo)準(zhǔn)以外的檢驗(yàn)項(xiàng)目和檢測方法對(duì)藥品質(zhì)量進(jìn)行進(jìn)一步分析研究的過程。探索性研究依據(jù)總局發(fā)布的《國家藥品計(jì)劃抽驗(yàn)質(zhì)量分析指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)藥化監(jiān)〔2014〕93號(hào)）開展，主要從處方、原輔料、生產(chǎn)工藝、包裝材料等方面對(duì)可能影響藥品內(nèi)在質(zhì)量的相關(guān)因素進(jìn)行研究。
探索性研究結(jié)果不作為判定藥品合格與否的依據(jù)，可為進(jìn)一步提升藥品質(zhì)量水平、加強(qiáng)藥品監(jiān)管提供技術(shù)支持。
國家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)，是怎么樣進(jìn)行的探索性研究的？
國家評(píng)價(jià)性抽樣，目前主要從處方分析、工藝分析、常規(guī)法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)分析、探索性研究、總結(jié)建議幾個(gè)步驟。本文僅從中藥探索性研究話題開始，揭密它是怎么樣研究的
其中探索性研究主要從有效性、可控性（摻偽、摻雜、是否足額投料、指紋圖譜、多指標(biāo)含量測定等）、安全性（二氧化硫檢查、黃曲霉毒素檢查、有機(jī)氯農(nóng)藥殘留、重金屬及有害元素、染色劑的檢查、違規(guī)添加防腐劑及用量（特別是兒童用藥）、非法添加化藥如安神類、風(fēng)濕類等
具體研究的步驟如下：
1、 處方分析
針對(duì)從市場上抽回的同品種不同廠家樣品，進(jìn)行列表分析執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、各藥味處方量對(duì)比、輔料對(duì)比進(jìn)行分析，找出不同點(diǎn)和差異。
2、 工藝分析
針對(duì)從市場上抽回的同品種不同廠家樣品，列出其工藝流程圖，找出不同點(diǎn)和差異。
3、 按照法定標(biāo)準(zhǔn)，按常規(guī)方法全檢進(jìn)行評(píng)價(jià)分析
1） 性狀，所有廠家品種集中一起，對(duì)比分析性狀差異，拍照
2） 鑒別，所有廠家品種薄層色譜，集中一起，對(duì)比分析差異，拍照。
3） 檢查：水分、粒度、崩解、片重（裝量）差異……，一一列表分析。
4） 含量：列表分析。
摻偽、摻雜：原藥材處方分析，是否含有易摻偽、摻雜的藥材，如果有，建立相關(guān)的方法，對(duì)易摻偽、摻雜的藥材進(jìn)行“非標(biāo)檢測”
是否足額投料：針對(duì)法定標(biāo)準(zhǔn)，未建立鑒別或含量測定的藥材，采用非標(biāo)方法建立相應(yīng)的薄層鑒別（通過薄層鑒別，能夠快速鑒別出方中各味藥的投料情況。能夠鑒別出中藥投料的“真、偽”）、特征圖譜、含量測定，以評(píng)價(jià)是否足額投料或不投料性況
指紋圖譜：企業(yè)內(nèi)批次重復(fù)性；企業(yè)間一致性
多指標(biāo)含量測定：制劑整體性研究
投料規(guī)范性研究（使用摻偽、摻雜的藥材投料，使用偽品投料、不投料，少投料），以下示例，均為各藥檢所在進(jìn)行國家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)探索性研究中成藥，對(duì)所含藥材進(jìn)行針對(duì)性的檢測，根據(jù)藥檢所公開培訓(xùn)資料整理。
已進(jìn)行探索性研究方向示例：
1、丹參與紫丹參、滇丹參混用
2、酸棗仁與理?xiàng)椚省㈣讞鹤踊煊茫z驗(yàn)方法：檢測波長：320nm。以斯皮諾素、6′′′阿魏酰斯皮諾素為對(duì)照品，理?xiàng)椚蕿閷?duì)照藥材。結(jié)果判定：應(yīng)檢出斯皮諾素、6′′′阿魏酰斯皮諾素；不得檢出理?xiàng)椚侍禺慄S酮，如檢出，其紫外光譜不得與理?xiàng)椚侍禺慄S酮相同。）
3、五味子使用南五味子替代投料或摻入（對(duì)南五味子中特異成分五味子酯甲進(jìn)行檢查，檢測波長250nm。）
4、麥冬，使用山麥冬投料（山麥冬來源有湖北麥冬、福建麥冬。各麥冬指標(biāo)性成分：麥冬: 麥冬皂苷D；湖北麥冬：山麥冬皂苷B；福建麥冬-短葶山麥冬皂苷C）
5、珍珠粉與貝殼粉、牡蠣粉等摻假
6、鹿角膠中牛皮源、驢皮源成分的檢測
7、龜甲膠中牛皮源、驢皮源成分的檢測
8、阿膠中牛皮源成分的檢測
9、阿膠是否投料或替代投料（HPLC/MS/MS方法，已查出有企業(yè)未投料）
10、牛黃鑒別種類（HPLC-ELSD、HPLC/MS/MS法鑒別牛黃種類）在檢出牛磺膽酸、甘氨膽酸、膽酸和去氧膽酸四個(gè)特征峰的基礎(chǔ)上，天然牛黃中牛磺膽酸與膽酸峰面積之比大于2.0，且不得檢出豬去氧膽酸；體外培育牛黃中牛磺膽酸與膽酸峰面積之比小于1.5，且不得檢出豬去氧膽酸。人工牛黃可檢出豬去氧膽酸。
11、含蜂蜜輔料制劑，對(duì)蜂蜜輔料的質(zhì)量的評(píng)價(jià)（HPLC-ELSD法）蜂蜜含麥芽糖不得過5%；果糖與葡萄糖含量的比值不得小于1.0。
12、川貝母來源（DNA方法）
13、冰片中的樟腦
14、銀杏葉提取物非法改變提取方法，違法添加槐角苷
15、乳香、沒藥的摻偽，摻入松香（HPLC鑒別松香酸）
16、大黃摻偽，一般摻土大黃（TLC鑒別土大黃苷）
17、三七莖葉替代三七投料（HPLC，檢測三七莖葉皂苷）
18、羚羊角是否投料（顯微鑒別法，已查出有企業(yè)未檢出羚羊角）
19、人工麝香，是否有投料（GC/MS/MS方法，已查出有企業(yè)未投料）
20、血竭投料量分析（HPLC測定血竭素）
21、黃連染色（目前市面上黃連價(jià)格較貴，許多不法商販?zhǔn)褂锰崛∵^或質(zhì)量差的黃連染色，使其顏色鮮亮，以假冒真。常用染色劑：金胺O，采用HPLC法。）
22、血竭染色方面，（HPLC法檢出蘇丹I、IV）
23、朱砂染色方面（常用染色劑808猩紅）
24、朱砂可溶性汞（朱砂為“有毒”中藥，處方中含有大量朱砂，因此該藥是否有毒，是大眾關(guān)注的重點(diǎn)。研究資料顯示：朱砂中97%以上為不溶性成分硫化汞，不能被人體溶解吸收，對(duì)人體無毒害作用，少量的可溶性汞是可能被人體吸收的，具有危害性。采用恒溫孵育、ICP/MS測定方法，對(duì)其可溶性汞進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)合工藝分析，20批產(chǎn)品中多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)的朱砂工藝多采用直接粉碎法，而未超出限度的樣品，其生產(chǎn)工藝多采用水飛法。因此，提示“水飛”工藝在朱砂炮制中的重要性！處方中朱砂的工藝急需改成水飛法！）
25、雄黃中可溶性砷鹽
26、青黛有染色摻偽情況（孔雀石綠染色，薄層色譜可鑒別）
27、白礬存在重金屬及有害元素超標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)
28、冰片摻樟腦（可用GC檢查）
二氧化硫檢查
黃曲霉毒素檢查
有機(jī)氯農(nóng)藥殘留
重金屬及有害元素
染色劑的檢查（針對(duì)處方中含有易染色藥材，詳見下圖28種易染色的中藥材）
口液夜違規(guī)添加防腐劑、以及防腐劑用量（特別是兒童用藥）
安神類藥的非法添加（常用的22種安神類藥物：巴比妥、苯巴比妥、扎來普隆、異戊巴比妥、硝西泮、氯硝西泮、艾司唑侖、司可巴比妥、三唑侖、阿普唑侖、勞拉西泮、奧沙西泮、氯氮卓、地西泮、咪達(dá)唑侖、氯氮平，青藤堿、氯美扎酮、鹽酸文拉法辛、佐匹克隆、氯苯那敏、羅通定。）
……
其它補(bǔ)充檢驗(yàn)方法批件見下面圖（注：圖片摘自來自中國食品藥品檢定研究院中藥民族藥檢定所 魯靜的PPT）：
 
對(duì)上述的方法，對(duì)所針對(duì)的品種探索性研究，進(jìn)行匯總，評(píng)價(jià)該品種目前整體質(zhì)量狀況。
并將所有廠家同品種，進(jìn)行綜合打份，排列出廠家質(zhì)量優(yōu)劣順序。
探索性研究后，會(huì)形成一份結(jié)果報(bào)告，包括：對(duì)該品種的法定標(biāo)準(zhǔn)修訂建議，對(duì)工藝、處方；藥品說明書、內(nèi)包裝、包裝標(biāo)簽，以及對(duì)企業(yè)的控制建議等，最后報(bào)送給CFDA，作為監(jiān)管的參考。
對(duì)于在探索性研究過程發(fā)現(xiàn)問題品種的企業(yè)，CFDA會(huì)發(fā)布“風(fēng)險(xiǎn)警示函”，收到該函的企業(yè)要小心了，也許飛檢組已到你們廠門口了。
藥企如何應(yīng)對(duì)？
作為中藥企業(yè)有可能被“誤傷”，也即藥企購買了非法摻假或摻雜、染色的藥材，而進(jìn)廠時(shí)有可能未能發(fā)現(xiàn)，投入了中成藥生產(chǎn)，結(jié)果被探索性研究檢查出來，藥監(jiān)局飛行檢查，很可能GMP證書就此被收了。
不管是有意，還是無意。作為中成藥生產(chǎn)企業(yè)，都應(yīng)該做好應(yīng)對(duì)工作，充分地評(píng)估自己的產(chǎn)品可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，特別是中藥材的來源可能存的非法摻假或摻雜、染色的藥材現(xiàn)象，要制訂好積極的應(yīng)對(duì)措施，刻不容緩。
風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可以參考以下表格樣式，以復(fù)方丹參片為例：
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品種
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處方
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可能存在的風(fēng)險(xiǎn)
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采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施
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復(fù)方丹參片
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丹參、三七、冰片
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1、 丹參與紫丹參、滇丹參混用。
2、異性有機(jī)物不合格
3、三七可能混有蘆頭，導(dǎo)致三七莖葉皂苷檢查不合格。
4、冰片可能摻有樟腦
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1、 培訓(xùn)采購、檢驗(yàn)、藥材驗(yàn)收人員識(shí)別紫丹參、滇丹參；建立丹參偽品紫丹參、滇丹參藥材標(biāo)本，并培訓(xùn)檢驗(yàn)人員。
2、 丹參浸膏內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)增加異性有機(jī)物檢查
3、培訓(xùn)采購、檢驗(yàn)、藥材驗(yàn)收人員識(shí)別蘆頭；三七藥材內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，增加三七莖葉皂苷檢查。
4、 冰片目前法定標(biāo)準(zhǔn)已有樟腦的限度檢查。做好進(jìn)廠把關(guān)即可。
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對(duì)于中藥材、飲片，摻雜、摻假等行為防不勝防，各位蒲友還可以參照《一個(gè)奸商的悔過書：75種常見中藥材、飲片造假全揭秘（必看！再發(fā)一遍！）》 （點(diǎn)擊文章標(biāo)準(zhǔn)可查看原文），同時(shí)多到中藥材市場走訪，積累經(jīng)驗(yàn)，建立好企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)防范措施，保障人民用藥的安全。
另附：28種藥材染色的非標(biāo)方法目錄，具體方法可到蒲公英論壇下載。
信息來源：蒲公英
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