【危機】銀杏葉藥源危機持續發酵：涉及近4成藥品企業
日期：2015/7/16
銀杏葉提取物危局
一場起源于銀杏葉提取物的沖擊波，正沿著產業鏈條的各個方向不斷擴散，相關企業被不斷卷入其中，行業中積聚已久的問題集中顯現。
90家藥品生產企業自檢、203家保健食品生產企業被排查、超過9家上市企業被涉及，全國26個省市。
云南白藥康恩貝中國醫藥萬多家醫院被波及，規模約45億元的銀杏葉制劑市場受到影響。
這是今年5月以來，因企業擅自改變銀杏葉提取物生產工藝引發的“銀杏葉事件”持續發酵的結果。
截至2015年7月7日，國家食品藥品監督管理總局(以下簡稱“食藥監總局”)就“銀杏葉事件”發布公告29篇，平均下來每兩天就有動態更新，最多的一天內發布了4次公告。
被卷入的企業從最初的藥用銀杏葉提取物生產企業，蔓延到轉售企業、制藥企業、藥品銷售企業以及保健品相關企業。排查方式從飛行檢查、到企業自查、行業范圍內的抽檢。
7月9日，哈藥集團股份有限公司(以下簡稱“哈藥集團”)發布了《關于銀杏葉產品自查情況的進展情況》，公布了其下屬企業哈藥集團制藥總廠在自查過程中發現，按照食藥監局新發布的銀杏葉藥品補充檢驗新增方法檢出不合格銀杏葉提取物原料2350公斤，其中661.15公斤用于生產保健食品銀杏葉軟膠囊，剩余的已全部封存。
哈藥集團成為又一個被卷入“銀杏葉事件”的上市公司。
“這場起源于銀杏葉植物提取物的沖擊波，正沿著產業鏈條的各個方向不斷擴散，相關企業被不斷卷入其中，行業中積聚已久的問題集中顯現?！北本┒Τ坚t藥咨詢管理中心負責人史立臣對法治周末
銀杏葉藥源危機
涉及近4成藥品企業
公開資料顯示，銀杏葉類產品包括銀杏葉提取物制成的藥物(注射劑、口服制劑)、保健品、食品、化妝品等。
銀杏葉提取物制成的藥物主要作用于腦部、周邊等血液循環障礙，對失智癥、血管性癡呆、老年性癡呆有較好療效。自1965年德國威瑪舒培博士公司研制出銀杏葉提取物金納多以來，該品種在世界范圍內得到了廣泛應用。
在我國醫院處方藥和零售藥市場中，銀杏葉制劑在心血管疾病和神經內科多種疾病的聯合用藥中占據重要地位，是載入《2009年國家醫保目錄》《國家基本藥物目錄》(2012年版)》(銀杏葉膠囊、片、滴丸)《低價藥目錄》(銀杏葉片、膠囊)的藥物。
數據顯示，2013年，國內醫院腦血管及抗癡呆藥物市場已達到225億元，其中銀杏葉制劑市場占據了20%，約為45億元。
今年5月，當桂林興達藥業接受食藥監總局的飛行檢查之時，潛藏許久的違規生產行為讓他們忐忑不安，但他們也沒有意料到，會在行業內引起巨大的連鎖反應和震動。
5月19日，食藥監總局發布了《關于桂林興達藥業有限公司等企業違法生產銷售銀杏葉藥品的通告》(以下簡稱《通告》)，桂林興達藥業作為原料藥(銀杏葉提取物)生產企業，被指擅自將提取工藝由稀乙醇提取改為3%鹽酸提取，并從不具備資質的企業購進以鹽酸工藝生產的銀杏葉提取物。
史立臣向法治周末記者介紹說，桂林興達藥業有限公司是業內規模較大的銀杏葉提取物生產企業，且以銀杏葉提取物為主，年生產銀杏葉提取物高達50噸。
隨后，桂林興達藥業出售的問題銀杏藥片以及銀杏葉提取物的流向成為了公眾關注的焦點。在其下游的24家企業中，除了1公斤產品被用于個人服用之外，有19家制藥企業已經將問題銀杏葉提取物制成藥品，1家制藥企業用于藥品研發，只有1家企業檢測出產品質量問題，未投入使用，更有1家企業在沒有藥品批準文號的情況下生產了銀杏葉藥品。
其中唯一的一家“倒賣”公司，云南白藥集團中藥資源公司，將6900公斤銀杏葉提取物全部轉售給浙江康恩貝制藥股份有限公司的子公司。而浙江康恩貝國際業務部又將問題產品銷售給4家制藥企業，全部用于藥品生產。
改用鹽酸提取具體能夠節約多少成本，業內人士大多對此都諱莫如深，也有專業人士稱價格差1/4到1/3。一位不愿具名的業內人士向法治周末記者表示，僅從這一銷售路徑來看，不具備資格的企業生產的銀杏葉提取物，經過3次具有一定規模的企業“倒賣”，還會有藥企接受并用于最終的生產，這其中的利潤空間可見一斑。
在食藥監總局5月29日的公告中，還有寧波立華制藥有限公司(以下簡稱“寧波立華”)、揚子江藥業、江蘇貝斯康藥業有限公司、徐州技源藥業有限公司、山東雙花制藥有限公司、重慶科瑞南海制藥有限責任公司6家藥用銀杏葉提取物生產企業卷入其中。
公開資料顯示，國內使用銀杏葉提取物的藥品生產企業現有110多家。截至目前，已有40余家藥品企業涉事其中，占到近4成。
多位業內專家均向法治周末記者表示，改變提取工藝必然會對最終的藥效產生影響，但由于缺乏臨床數據，目前并不清楚會產生的具體危害。
而銀杏葉提取物只是眾多下游產業用于生產產品的原料而已。
“企業生產藥用銀杏葉提取物是需要食藥監總局進行資格審批的，目前國內具有這個資格的企業只有十幾家?！敝袊兴巺f會中藥材市場專業委員會主任周雷告訴法治周末
資深醫藥行業專家劉謙認為，這十幾家企業中大部分都有問題。
波及保健品企業
影響規模仍在擴大
在對寧波立華的飛行檢查中，寧波立華從8家無藥品生產資質企業購入銀杏葉提取物，貼牌銷售。而其下游企業無錫健特藥業有限公司是此次事件中出現的首個保健食品。隨后的統計數據顯示，從桂林興達藥業、寧波立華購買銀杏葉提取物的保健食品企業共計21家。
6月8日，全國范圍內的銀杏葉產品企業自查與抽查拉開帷幕。自檢中出現55家問題藥企，8家問題保健食品企業。隨后的監督抽驗中，有4家藥企、4家保健食品企業出現自檢與抽檢結果不一致的情況。
“保健品市場的規范更差一些，尤其是很多小企業生產保健食品，監管部門可能連這些企業的存在都不知道，更不用說其中有什么成分，有多少比例?！笔妨⒊荚诮邮芊ㄖ沃苣?/span>
根據第三方機構庶正康訊統計，截至5月底，我國共批準原料含銀杏葉提取物保健食品270個，其中國產產品264個;另有170個產品使用銀杏葉(非銀杏葉提取物)為主要原料。
“相比于藥品而言，我國對于保健食品的監管力度要更為薄弱一些，至少對于原材料的生產工藝就沒有審查，而藥品的生產工藝則要備案，任何調整都需要報批?！眲⒅t說，“保健品本身的宣傳不能突出任何療效，基本上符合食品衛生標準就可以了。”
5月31日，食藥監總局公告強調，用于保健食品生產的銀杏葉提取物，必須與保健食品注冊申報的銀杏葉提取物生產工藝和質量標準一致。業內普遍預計，國家對保健食品領域原料源頭的質量監管將隨之強化。
史立臣介紹說，食藥監總局在2014年開始要求保健食品生產要符合GMP(藥品生產質量管理規范)標準，但是事實上對于保健食品生產企業并不存在GMP認證，也沒有相應的審查。此外，銀杏葉提取物在化妝品行業、食品行業也有廣泛應用。
史立臣表示，截至目前，問題產品的銷售鏈中還沒有出現化妝品相關企業，而在寧波立華的采購中已經出現了食品生產企業，雖然并未檢測出質量問題，是否會有更多的企業受到波及尚未可知。
供需缺口大
沒有選擇地違規購買
上述不愿透露姓名的業內人士告訴法治周末記者，制藥企業采購沒有資質企業生產的銀杏葉提取物也屬無奈之舉。因為有資格生產藥用銀杏葉提取物的企業只有十幾家，而能夠提供銀杏葉提取物的企業卻不在少數。
江蘇省南京市棲霞區一家化學制劑公司銷售人員韓靜(化名)告訴法治周末記者：“藥用植物提取物的市場前景非常可觀，但是想進入這一行業并不容易。”
他們的調研數據顯示，2004年左右，國際市場對于銀杏葉提取物的需求迅速擴大，產品價格翻了一番。同時，國內市場在醫院市場用藥金額強勁增長的形勢下，2006年醫院銀杏葉提取物制劑用藥金額比2005年增長25.75%，2013年，僅銀杏葉提取物藥物口服制劑的市場規模就可達10億元，而且還在保持高速發展。 “我們能夠生產符合國家藥典標準的產品，但我們的其他方面達不到企業資格認證標準，一兩千萬元的GMP認證成本我們負擔不起，為此我們喪失了很多商業機會。”韓靜說。
“沒有一個明確的標準，我們不清楚具體什么可以用、什么不能用，我們缺乏對規則的可期待性，公司畢竟沒有那么大的資本去冒這個風險，于是在2012年我們決定轉型，開始主要給保健品、食品行業供應植物提取物。”韓靜坦言，“畢竟生產食品只需要一個QS認證，作出類似轉型決定的企業不止我們一家。”
韓靜還告訴法治周末記者，行業內有認證資格的藥用銀杏葉提取物企業很少，其中有GMP認證的就更少，但是對于銀杏葉提取物的市場需求卻在日益擴大。加上一些有GMP認證的大型藥企生產的植物提取物基本上都是自用的，有限的銀杏葉提取物生產企業的產量根本滿足不了市場的需求，很多小企業在生產過程中需要這個產品，“在沒有選擇權利的情況下就只能用沒有資格認證的企業生產的”。
北京中醫藥大學法律系講師鄧勇告訴法治周末記者，中藥企業的GMP認證通過率會低一點，很多中小微企業的生產場地、條件、銷量都是達不到標準的，只能委托有資質的企業來生產，委托的時候就可能產生一系列的質量風險，一旦出現問題，各方面的責任機制都比較難認定，相應的法律處罰、取證都比較困難。
質量標準存漏洞
檢測工藝存技術障礙
“銀杏葉提取物違規提取這是一直以來就存在的問題，不是這兩年才出現的，而且有問題的不僅是銀杏葉提取物。”多位業內人士在接受法治周末
檢測工藝的改變讓問題暴露了出來。
醫保商會中藥部副主任于志斌告訴法治周末記者，銀杏葉提取物是最早開發的一種產品，在中國藥典、美國藥典和歐盟藥典都有標準體系，應該算是植物提取物中標準體系相對完善的。但銀杏葉提取物標準仍然與工藝的發展不匹配，相對滯后。目前各國的銀杏葉提取物標準都不能檢測出藥監局所說的“工藝過程改變”，所以這次銀杏葉提取物事件食藥監總局是使用了一個補充方法(方法來源于醫保商會制定的銀杏葉提取物國際商務標準)來發現行業中廣泛存在的工藝改變和非法添加問題。
據法治周末記者多方了解，銀杏葉提取物主要的化學成分包括內酯類、黃酮類、銀杏酸類等化合物。內酯類和黃酮類是有效活性成分，銀杏酸類為有毒成分。目前國內有兩個標準，即收載于《中國藥典》2010版一部的銀杏葉提取物標準，和商務部中國醫藥保健品進出口商會2013年發布的《銀杏葉提取物國際商務標準》(以下簡稱《國際商務標準》)。前者是強制性標準，在國內生產和銷售必須遵守，后者是行業推薦性標準，大多數銀杏葉提取物出口企業多采用這個標準或者遵照需求方的標準定制。
按照《中國藥典》的標準，銀杏葉提取物只檢查三項指標，即總黃酮醇苷不少于24%、萜類內酯不少于6%以及總銀杏酸含量不得超過百萬分之十。
有專家表示，此前的普通檢驗甚至區分不出銀杏葉提取物到底是水提工藝，還是醇提工藝。
今年6月4日，在開展全國范圍內的企業自檢之前，食藥監總局公布了補充檢驗標準，應對銀杏葉提取物生產中的違規環節。
“中藥制劑，尤其是中藥注射液的化學成分非常復雜，融合了非常多的成分，并不是像西藥的成分一樣精準和明確，天然提取物的成分檢測難度相對較大?！编囉赂嬖V法治周末
劉謙還介紹道，我們現在的質檢也就是其中一兩種主要的成分，如果產品本身不達標，也可以通過其他的化學手段來彌補。
加拿大天然藥業集團總裁馬元春曾撰文稱，目前市場上仍然有極大比例的銀杏葉提取物靠添加部分蘆丁、槲皮素等黃酮化合物，甚至完全以蘆丁勾兌，以達到24%總黃酮的標準。
于志斌指出，銀杏葉提取物事件進一步凸顯加強提取物生產監管的必要性，這次食藥監總局公布的中藥提取物備案管理(2016年1月1日實施)，將很大程度上改變目前的植物提取物監管漏洞。
“商務部辦公廳已經委托我們中國中藥協會制定中藥材(5十1)標準，即中藥材倉庫技術、中藥材倉庫管理規范標準、中藥材產地初加工規范、中藥材包裝及封口標準、中藥材氣調養護規范標準和中藥材物流質量管理規范，這些標準對中藥材市場及從事中藥材企業提高中藥材質量是非常重要的。”周雷說。
多頭監管致各環節脫鉤
懲處力度不到位
銀杏的根在濕潤而排水良好的深厚土壤中伸展，它緩慢的生長方式使得能量在縱裂粗糙的褐色表皮下積聚，生命向枝干蔓延，三五枚成簇的銀杏葉在長枝上螺旋狀散生著。每年秋天，入藥的銀杏葉要在還翠綠的時候被采摘下來，保證其中的有效物質含量達到峰值。
種植、采收、加工、貯藏、藥材市場流通、植物提取加工、制藥企業生產。銀杏葉的中藥藥效想要得到有效的發揮，需要每一個環節的生產質量保證，然而多位專家向法治周末記者表示，即使是在某一個環節出現問題，也很少影響其繼續進入生產鏈，各個環節的行業頑疾也屢屢被曝光。
“我們國家對于中藥制劑、中藥材的管控一直不是很嚴，明明知道改變工藝、違規采購的存在，但是卻沒有有效的管理。雖然隨著醫藥市場的發展，中藥市場近年來有所增長，但相對于西藥的迅速擴張來看，中藥市場相當于已經萎縮了，再不出手就來不及了?！笔妨⒊继岢?。
目前中藥行業的監管體系中，農業部、食藥監總局、衛計委、工商總局、公安部在中國中藥市場的監管流程中都有一定的職責范圍，并在必要時候采取聯合執法的監管方式。不同的部門監管標準，也涉及各個環節脫鉤的問題。
鄧勇提出，“這種監管本身就是不合理的，中國目前中藥的生產、加工、銷售經營存在一個九龍治水的問題。監管應當是全程而具有連貫性的，而不是嚴打或者突擊式的”。
除了技術與標準方面的問題，懲罰力度不到位，也是業內達成的普遍共識之一。
截至目前，對于此次“銀杏葉風波”中的涉事企業并沒有看到公開的罰金措施。“地方政府把GMP認證資格收回，過一陣子再還給你，這都是老問題了。如果結果最多是個產品召回，企業就不會真的有所忌憚?！笔妨⒊颊f。
劉謙認為，此次行業整治是否能夠實現行業洗牌、規范行業秩序還不好說。
暴露行業亂象
處于監管真空
植物提取物行業的痼疾也在此次事件中被暴露了出來。
“我們現在就是三不管行業，曾經想主動登記備案，但在國內卻找不到這樣的主管部門?！毕?化名)是陜西省西安市一家出口植物提取物公司的銷售人員，“我們生產的天然植物提取物主要是出口到美國、歐洲，能夠明顯的感覺到國外的監管標準更嚴謹一些，我們既沒有法律，也沒有質檢?！?/span>
“國家監管政策的不健全，導致了市場比較混亂，一個企業違規出現問題，大家就都跟著受影響?！表n靜無奈地說。
中國醫保商會統計數據顯示，在出口方面，2014年我國植物提取物出口17.78億美元，2013年這一數字尚為14.1億美元，同比增長26.1%。高速增長的植物提取市場背后，標準缺失之下的行業無序競爭正在呈急劇擴大之勢。
“我國植物提取物產品80%用于出口，20%用于內銷。按照國際慣例，出口產品是由進口國負責檢測獲得準入，出口國可以不檢測。我們國家為了確保出口產品的品種制定了商品法定檢驗目錄，很多植物提取物產品在這個目錄里，這些產品出口時需通過出入境檢驗檢疫局的商檢，不在目錄里的產品就沒有經過任何檢驗就可以出口。不管是國內商檢還是進口國家的準入檢驗，都需要依靠標準才能判斷商品是否合格，而恰恰是植物提取物產品缺少標準，因此檢驗是否合格的判定標準經常處于模糊狀態?！庇谥颈笙蚍ㄖ沃苣?/span>
“以銀杏葉為例，其中最主要的成分就是黃酮和內酯，而根據我們的技術手段，一方面可以人工合成，另一方面可以從銀杏樹皮中提煉出相同的物品，這在主要的效用上是沒有區別的?！表n靜認為，藥用當然是要格外謹慎的，在植物提取物方面的質量把控是堅決不能放松的，但是在資格認證方面可以考慮更加寬泛的體系，這樣才能使市場資源得到有效的配置。
信息來源:當代醫藥市場網
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